Сервис форд на седова 10: FORD-MARKET — СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ СЕРВИС ФОРД

Содержание

Как доехать до Форд-Маркет Сервис в Невском районе на автобусе, метро, троллейбусе, маршрутке или трамвае?

Общественный транспорт до Форд-Маркет Сервис в Невском районе

Не знаете, как доехать до Форд-Маркет Сервис в Невском районе, Россия? Moovit поможет вам найти лучший способ добраться до Форд-Маркет Сервис от ближайшей остановки общественного транспорта, используя пошаговые инструкции.

Moovit предлагает бесплатные карты и навигацию в режиме реального времени, чтобы помочь вам сориентироваться в городе. Открывайте расписания, поездки, часы работы, и узнайте, сколько займет дорога до Форд-Маркет Сервис с учетом данных Реального Времени.

Ищете остановку или станцию около Форд-Маркет Сервис? Проверьте список ближайших остановок к пункту назначения: Улица Седова 12; БЦ Т4; пл.

Бехтерева; Пл. Бехтерева; Площадь Бехтерева.

Вы можете доехать до Форд-Маркет Сервис на автобусе, метро, троллейбусе, маршрутке или трамвае. У этих линий и маршрутов есть остановки поблизости: (Автобус) 8, М. “ЕЛИЗАРОВСКАЯ” – БЦ Т4 (Метро) 3 (Троллейбус) 14, 16 (Маршрутка) К116

Хотите проверить, нет ли другого пути, который поможет вам добраться быстрее? Moovit помогает найти альтернативные варианты маршрутов и времени. Получите инструкции, как легко доехать до или от Форд-Маркет Сервис с помощью приложения или сайте Moovit.

С нами добраться до Форд-Маркет Сервис проще простого, именно поэтому более 930 млн.

пользователей доверяют Moovit как лучшему транспортному приложению. Включая жителей Невского района! Не нужно устанавливать отдельное приложение для автобуса и отдельное приложение для метро, Moovit — ваше универсальное транспортное приложение, которое поможет вам найти самые обновленные расписания автобусов и метро.

Ремонт АКПП Санкт-Петербург- список организации

Внизу в списке представлены организации региона Санкт-Петербург Санкт-Петербург относящиеся к разделу Ремонт АКПП Санкт-Петербург а также рубрике Автосервис, услуги категории Автомобили.

Компании и организации Санкт-Петербург Ремонт АКПП – адреса и телефоны.


1Formula – Планерная улица, 15Д
2К Сервис – улица Химиков, 2к17
911 – Митрофаньевское шоссе, 28
А2 Авто – Рубежная улица, 3
АБС Авто – улица Савушкина, 89А
Адмирал-авто – Кожевенная линия, 30
Афоня-Сервис – Сабировская улица, 41Г
Акпп Гуру – Софийская улица, 2
АКПП-Петербург – Гражданский проспект, 7к1
Akpp-piter. ru – улица Руставели, 71 – Кубинская улица, 77
Акпп в Санкт-Петербурге – Волхонское шоссе, 125
Аксель-Моторс Север – Кушелевская дорога, 14
Алекс Моторс Сервис БМВ – Московский проспект, 181У
АлексКарСПб – Витебский проспект, 11Ж
АлексСервис – 8-я Красноармейская улица, 20А
Альмак авто – Полюстровский проспект, 74
Альтернатива дилера – Рябовское шоссе, 120
Альянс-Авто – Камышовая улица, 27Б
Альянс Газсервис – улица Салова, 56О
АМ Сервис – проспект Энергетиков, 53
Амего-Авто+ – Планерная улица, 15Б
АМП-Сервис Mitsubishi – Цветочная улица, 16
Ams – Витебский проспект, 11
АМСервис – улица Степана Разина, 8Б
Анди – 4-й Верхний переулок, 3
Анкор-Авто – Якорная улица, 15к2
Армасервис – набережная Обводного канала, 40
Art-Transmission – Малый проспект Васильевского Острова, 58
Art777 – проспект Энергетиков, 15А
ArtRally – Красногвардейский переулок, 8Б
Асг Сервис – улица 2-й Луч, 5А
АСП Пулково – Пискарёвский проспект, 63Б
АТ Механик – улица Седова, 3
АТ Партс – улица Салова, 47А
AT-Transmission – Благодатная улица, 10
АТЛ сервис – Планерная улица, 15Б
Атлант-М Балтика – проспект Энергетиков, 53
Атп-48 – Автомобильная улица, 8
Atx Сервис – Бестужевская улица, 2к4Д
Ауди центр Петроградский – проспект Медиков, 8к1
Ауди-центр Витебский – Витебский проспект, 17к2
Audi Point – Софийская улица, 8к1Б
Audi-VW service – проспект Девятого Января, 57
Aurore Auto Nissan – Исполкомская улица, 15
Autocuba – Кубинская улица, 76к1
AutoDok – Левашовский проспект, 12
Autoформат – Малый проспект Васильевского острова, 55
AutoGear – Екатерининский проспект, 5
AutoRemGaz – Фаянсовая улица, 18
Autoservice Persona – Курская улица, 28
Авангард – Приморский проспект, 54к3
Авант – улица Моисеенко, 12-14
Авто 100 – улица Маршала Говорова, 37 – проспект Металлистов, 100Б
Авто 98 – Иркутская улица, 4В
Авто АТ – Мельничная улица, 24
Авто Центр Лигово – Лиговский проспект, 246
Авто Эксперт – улица Сикейроса, 19к1
Авто-гидравлика – Софийская улица, 8к1Б
Авто Империал – Витебский проспект, 1А
Авто-кей – Химический переулок, 1АЦ
Авто Премиум Автомобили с пробегом – улица Руставели, 25к2
Авто Премиум Citroen – Хасанская улица, 5
Авто Премиум Peugeot – проспект Энгельса, 33к1
Авто Реконструкция – Екатерининский проспект, 5А
Авто репэйр сервис – Ново-Никитинская улица, 4А
Авто-Сфера – Мультибрендовый автосервис – улица Салова, 45
Авто-Тест – 2-я Жерновская улица, 46
Авто-Зап-Торг – Лапинский проспект, 3
АвтоАльянс-В – 24-я линия Васильевского острова, 25к2
Автобиография Пулково – Пулковское шоссе, 36к3
АвтоБулл – Московское шоссе
Автоцентр – Белоостровская улица, 9К
Автоцентр Аврора – проспект Непокорённых, 47А
Автоцентр Аврора KIA – Кубинская улица, 4к1
Автоцентр Автокар – Удельный проспект, 5
Автоцентр Автор+ – Минеральная улица, 13О
Автоцентр Carbon – Полюстровский проспект, 59Ю
Автоцентр Дукато – улица Маршала Говорова, 29Л
Автоцентр ГАЗ Невский – Дальневосточный проспект, 20к2
Автоцентр ЛАДА Приморский – Земледельческая улица, 12
Автоцентр Лахта Сервис – Лахтинский проспект, 118к2
Автоцентр Магистраль – Краснопутиловская улица, 69
Автоцентр Марка официальный дилер Nissan – Выборгское шоссе, 27к1
Автоцентр Маршал – проспект Маршала Жукова, 21
Автоцентр Мега моторс – Лабораторная улица, 18
Автоцентр Мир Глушителей – проспект Маршала Блюхера, 1к1
Автоцентр на Рощинской – Рощинская улица, 20В
Автоцентр Открытая дорога – Ириновский проспект, 10А
Автоцентр Пандора Kia – улица Ушинского, 12
Автоцентр Победа – Софийская улица, 2к1
АвтоЦентр Ремкар – Бобруйская улица, 11
Автоцентр Рольф Ford Октябрьская – Октябрьская набережная, 8к2
Автоцентр Рольф Hyundai – Октябрьская набережная, 8к2
Автоцентр Союз – проспект Энгельса, 33к1
Автоцентр СТО Смоленка – 16-я линия Васильевского острова, 93к1
Автоцентр Столион – улица Ольги Берггольц, 22
Автоцентр Витебский – Витебский проспект, 1А
Автоцикл. РФ – Малая Балканская улица, 53А
Автоцветограф – Уральская улица, 21
Автодизель сервис – Тосина улица, 3
Автодрайв – Софийская улица, 8к1Б
Автоэкспресс – Суздальский проспект, 2
Автоэлектрик – улица Композиторов, 4
Автоэлектрика – Барочная улица, 4А
Автофорум Нева – улица Орбели, 35к2
Автофургон – Рабочая улица, 12
Автограф СПб – Косая линия, 10
АвтоГуру – Парковая улица, 2
Автохаус-Норд – 13-я линия Васильевского острова, 72
Автокипер – улица Савушкина, 85к3
Автокомплекс Ms-48 – Полевая Сабировская улица, 48
АвтоКорея24 – Планерная улица, 15Б
Автокрасота – улица Софьи Ковалевской, 22
АвтоЛайф – улица Потапова, 8
Автолайн – Земледельческая улица, 12А
Автомагия – улица Ворошилова, 7
АвтоМаркет – Кубинская улица, 80
Автомастер 78 – Московское шоссе, 44
Автомастерская – Московское шоссе, 44А
АвтомастерскаЯ-03 – Заводская улица, 18
Автомастерская iАКПП – набережная реки Волковки, 7
Автомастерская Стабилус-Авто – проспект Луначарского, 5
Автомастерская УАЗ Мастер – Камчатская улица, 19
Автомобильная Сервисная Компания – Автобусная улица, 6
Автомойка Люкс – проспект Науки, 17к5
АвтоОльгино – 3-я Конная Лахта, 35
Автоплюс – улица Салова, 50Б
Автопоинт Mazda – улица Хошимина, 1
АвтоПозитив – Придорожная аллея, 16
Автопрайд – Новороссийская улица, 53Б
АвтоПрофи – проспект Энергетиков, 65к2
АвтоПрофит – Кременчугская улица, 4
АвтоРальф. Официальный дилер Hyundai – Таллинское шоссе, 202
АвтоРелакс – Новоовсянниковская улица, 16
Авторемонт – проспект Ветеранов, 184
Авторемонт Мерседес – проспект Непокорённых, 17к4Д
Автосалон Автоdom – Стартовая улица, 10
Автосалон Максимум – Торфяная дорога, 8к3
Автосалон Олимп Нева – Исполкомская улица, 15
Автосервис – Мартыновская улица, 3Б – Старообрядческая улица, 6 – улица Бабушкина, 59к2 – 3-я Конная Лахта
Автосервис – PartSeller – улица Александра Матросова, 10
Автосервис 911 – улица Жака Дюкло, 3
Автосервис А21Сервис – проспект Юрия Гагарина, 1
Автосервис Alfist – Вербная улица, 8, корп. 1
Автосервис Антидилер – Витебский проспект
Автосервис Арго Кар – Планерная улица, 15Д
Автосервис АСА – 5-й Верхний переулок, 15В
Автосервис АвтоДас – Вербная улица, 8к1
Автосервис Автодок – шоссе Революции, 65
Автосервис Автолекарь – Автобусная улица, 7
Автосервис Автомеханика – Малый проспект Васильевского острова, 58 – улица Возрождения, 42
Автосервис Автопремьер – улица Ватутина, 12
Автосервис Автопрофи – Придорожная аллея, 16
Автосервис BestGrade Motors – Камышовая улица, 27
Автосервис Blaze – Шафировский проспект, 10
Автосервис BMW – Автобусная улица, 6
Автосервис BMW Live – Школьная улица, 89А
Автосервис Борода – Шафировский проспект, 10А
Автосервис Car Life – проспект Маршала Жукова, 30
Автосервис Car-life. pro – улица Седова, 5к5
Автосервис ЧекПоинт – улица Маршала Новикова, 28Е
Автосервис chevrolet – улица Коллонтай, 5/1
Автосервис ДетройтАвто – проспект Обуховской Обороны, 261к3
Автосервис Джип-Сервис+ – Октябрьская набережная, 38
Автосервис Домашний – улица Салова, 57к1
Автосервис Друг – улица Химиков, 2к3
Автосервис Energyavto – Институтский переулок
Автосервис Finikor – Софийская улица, 8к3
Автосервис Forsage Motors – улица Салова, 47А
Автосервис Гараж – Грузинская улица, 3к1
Автосервис Гараж78 – Софийская улица, 6С
Автосервис Гермес-моторс – Малая Балканская улица, 59к1Б
Автосервис Гид-Авто – Костромской проспект, 62
Автосервис ГольфЛаборатория – Екатерининский проспект, 5А
Автосервис Град-Авто СПб – улица Фучика, 23к1
Автосервис iAuto – Роменская улица, 4/22А
Автосервис IceBmw – проспект Энергетиков, 3Б
Автосервис J-Cars – Кантемировская улица, 39
Автосервис Japan-Cars, автотехцентр, шиномонтаж – Малый проспект Васильевского острова, 58А
Автосервис Japan-Cars, кузовной ремонт, покраска авто – Софийская улица, 4А
Автосервис Joker Auto – улица Ивана Черных, 31
Автосервис Каравелла – проспект Народного Ополчения, 46
Автосервис Карина – Минеральная улица, 13А
Автосервис Кинг-Авто – Заусадебная улица, 15
Автосервис Кони – проспект Народного Ополчения, 149
Автосервис Кросс – улица Тамбасова, 5Н
Автосервис Купчино – Софийская улица, 2к1
Автосервис МаксБОКС – Детская улица, 10
Автосервис Maximum Security – Комендантский проспект, 44к1
Автосервис Мазаев-Моторс – 26-я линия В. О., 3А
Автосервис MB-Stuttgart – Школьная улица, 75А
Автосервис Мегакар – Ириновский проспект, 1
Автосервис Mercedes-Benz Service – Богатырский проспект, 7к1 – Богатырский проспект, 7А
Автосервис Мерседес МБ Центр – Краснопутиловская улица, 69
Автосервис Метростроя – Тимуровская улица, 1
Автосервис на Фучика – улица Фучика, 14к3
Автосервис на Ключевой – Ключевая улица, 32
Автосервис на Московском – Московское шоссе, 17к4
Автосервис на Обводном – набережная Обводного канала, 158
Автосервис на Удельном – Удельный проспект, 28
Автосервис Невский – проспект Большевиков, 36к2
Автосервис Нива 4х4 – Лабораторная улица, 14А
Автосервис Новый ресурс – шоссе Революции, 88
Автосервис Омега – Коломяжский проспект, 13
Автосервис Омега-Авто – Стародеревенская улица, 13А
Автосервис Паркинг – Туристская улица, 23к2
Автосервис Парт.Маркет – Атаманская улица, 6в
Автосервис Питер-АТ – Тосина улица, 3
Автосервис Приморский – Богатырский проспект, 18к3
Автосервис R23 Софийская – Софийская улица, 2Х
Автосервис Ремонт авто – Малая Балканская улица, 53А
Автосервис Remontcara – проспект Энергетиков, 9М
Автосервис РемЗона – Придорожная аллея, 16
Автосервис Reno-Max. Ремонт Renault – улица Химиков, 2к10
Автосервис Риф – улица Профессора Качалова, 8В
Автосервис самообслуживания Сам-Автомастер – Краснопутиловская улица, 65А
Автосервис Samurai – Бухарестская улица, 24к2
Автосервис Шиномонтаж Топ Моторс – улица Кржижановского, 12
Автосервис Штутгарт – 6-я линия Васильевского острова, 59к1
Автосервис СКМ – улица Швецова, 39к1
Автосервис SmolstO – Дальневосточный проспект, 1к3
Автосервис СТО 4х4 – проспект Народного Ополчения, 201
Автосервис СТО 6 – улица Чапаева, 17
Автосервис Sto98.com – Черниговская улица, 27
Автосервис Subbotin-Auto – улица Димитрова, 2
Автосервис ТРАСТ АВТО – улица Ворошилова, 6И
Автосервис Уральская 17 – Уральская улица, 17к5
Автосервис Винк Авто BMW, Mini, Mercedes, Audi, Volkswagen, Skoda – Комендантский проспект, 43к3
Автосервис Витус+ – Индустриальный проспект, 6
Автосервис Volkswagen – Малая Балканская улица, 53А
Автосервис Якорь – Якорная улица, 8А
Автосервис Yt-Service – Учительская улица, 23
Автосервис22 – улица Тамбасова, 5Н
Автосервисная мастерская Autofitness – Малая Балканская улица, 53А
Автосервисное предприятие Промтранс – улица Кондратенко, 3А
Автоспец – улица Ворошилова, 6И
Автостиль плюс – Северный проспект, 7
АвтоСТО – дорога на Турухтанные Острова, 10
Автостолица – Дальневосточный проспект, 18 – проспект Народного Ополчения, 147к2
АвтоСтоп – Московское шоссе, 13к2Д
Автостудия De-car – Камчатская улица, 19В
Автотехцентр Арсенал – улица Седова, 5
Автотехнологии – Магнитогорская улица, 51А
Автотрек – улица Кондратенко, 3А
Автовосервис – дорога на Турухтанные Острова, 12
Автоюнионс – Глухоозёрское шоссе, 11к1Б
Axis Петербург Citroen на Выборгской – Выборгская набережная, 57к2
Axis Петербург Peugeot на Жукова – проспект Маршала Жукова, 82А
Балкан-сервис плюс – Малая Балканская улица, 35
Балканский автоцентр – Малая Балканская улица, 59к1А
Балтийский Бизнес – улица Есенина, 19к2
Барс Автосервис – Литовская улица, 16
Белмет Запад – улица Маршала Говорова, 42
Benz live – проспект Испытателей, 25/17
Берег-Авто – Пироговская набережная, 15
Bitgarage – Ржевская улица, 42
БМВ Сервис – Сочинская улица, 2А
БМВ Сервис Prestige – шоссе Революции, 88И
BMW Петербург – Софийская улица, 8к1Б
BMW Racing Club – Перевозная набережная, 17
Bmwbazarchik – Старообрядческая улица, 21
Bmwspb – Земледельческая улица, 12
Bosch service – шоссе Революции, 70
BoschServiceAMG – проспект Маршала Жукова, 21
British Garage – Малая Балканская улица, 59А
Bs Garage – Хрустальная улица, 31
Буст Моторс – Дальневосточный проспект, 1А
Car House – Вазаский переулок
Car-life. pro – улица Седова, 11Б
Carfrance – Автомобильная улица, 8
Carhelp – Тосина улица, 3
Цефрусия – улица Салова, 53к1
Центр автоматических трансмиссий – улица Есенина, 19к2
Центр Ford – улица Оптиков, 8
Центр Mitsubishi в Санкт-Петербурге – Рощинская улица, 32
Центр по ремонту и техобслуживанию НТТ cars – Кременчугская улица, 27
Центр ремонта Акпп – Московское шоссе, 13Д
Центр Восстановления – Малая Балканская улица, 35к3
Che Service – улица Салова, 57
Чек Поинт Авто – Якорная улица, 9А
Чипанутый. РФ – Полюстровский проспект, 59
Chrysler-Сервис – проспект Просвещения, 74А
Crt Garage – Днепропетровская улица, 67
CTK Center-дилер Nissan – проспект Косыгина, 2к1
ДДХ Авто – улица Тамбасова, 5В
Де Вилль – Выборгское шоссе, 31к3
Диагностика и ремонт АКПП – улица Книпович, 9
Диагноз-Авто – бульвар Красных Зорь, 15А
Дилижанс – проспект Елизарова, 34Б
Дизель Сервис – улица Профессора Качалова, 14Е – Софийская улица, 59
Джи-Сервис – улица Фучика, 10к2
ДМ-Автосервис – Гаражный проезд, 4Ж
Драйв Авто – Ириновский проспект, 1И
Drive-Service – Екатерининский проспект, 5А
ДСГ-сервис – Таллинское шоссе, 153к2
EastServiceAuto – Полюстровский проспект, 59к3
Эдем-Авто – Химический переулок, 6
Экономсервис – Сабировская улица, 41
Эксклюзив – Уральская улица, 17А
El-Cars – Витебский проспект, 1А
Элит-АвтоНева – Московское шоссе, 13А
Eurogermesauto – Тамбовская улица, 80
ЕвроФорд СПб – Рощинская улица, 32
Евросиб Лахта – улица Савушкина, 112к2
Fast service – Камчатская улица, 19
Фаворит – Московское шоссе, 23к2Е
Форд Максимум – улица Руставели, 53
Ford Mazda Сервис – проспект Энергетиков, 9М
Ford Сервис – Литовская улица, 10
Foris Auto Chrysler – улица Орбели, 35к2
Формула Автосервис – проспект Девятого Января, 18
Формула Опель – Большая Пороховская улица, 61Ж
Форвард Bosch auto service – улица Ватутина, 17И
Forward Rail Hydraulics – Лужская улица, 3к2
France-Box – улица Возрождения, 34Б
Французский Альянс – Красногвардейский переулок, 23АИ
ФТ-Сервис – Лабораторный проспект, 18к4
Гаражный Сервис – улица Руставели, 65к3
Гарант Моторс – Лиговский проспект, 246
Genesis Рольф Лахта – улица Савушкина, 103А
Гепард-сервис – улица Салова, 57к1
ГК Автолига – проспект Энергетиков, 14
GM Сервис – улица Химиков, 2
Гольф-Клуб – улица Александра Матросова, 4к2Ж
Good-Avto – Бухарестская улица, 16
GoodService – Митрофаньевское шоссе, 24
Город русских машин ГАЗ Дунайский – Дунайский проспект, 15к1
Город русских машин УАЗ ГАЗ Ручьи – улица Руставели, 27
Городской центр МКПП – Ириновский проспект, 9Б
Группа Компаний Автомобильность – Московское шоссе, 13Ак1
Gw-mechanics – 3-я Конная Лахта, 21
Хендай Киа Сервис Angry Cars – Южное шоссе, 37к2
Honda Лиговский – Камчатская улица, 7
Hvorostmotorsport – улица Александра Матросова, 10
Hyundai Экспресс Сервис – Московское шоссе, 13А
Hyundai Восток-Авто Бухарестская – Бухарестская улица, 1
I-Avto – улица Ольги Берггольц, 35А
Икс-Авто – улица 2-й Луч, 13
Инцитат трейд – Рощинская улица, 32
Интермоторс – Ириновский проспект, 22к2
ИП Боклаг – улица 2-й Луч, 18Д
Италком – Цветочная улица, 16К
Ивановка Авто – улица Тамбасова, 4
Japan Motor Service – Планерная улица, 15Б
Jeep Сервис – Кожевенная линия, 30
Joint Motors – Хрустальная улица, 31И
КарДрайв Сервис Ленд Ровер – Мебельный проезд, 4Б
Каретный двор – Ленинский проспект, 72к3Б
Каргус – Южное шоссе, 37к2
КарМастерСервис – Кондратьевский проспект, 17к2К
Каскад – проспект Обуховской Обороны, 261к3
Клубный гараж – улица Оптиков, 8
КМ-Авто – Коломяжский проспект, 4
КорАвто – проспект Народного Ополчения, 201
Кореана – Краснопутиловская улица, 69 – проспект Науки, 50к1 – Индустриальный проспект, 50к1 – Полевая Сабировская улица, 49
Корейский гараж – Хрустальная улица, 27
Коробки-автомат – Уральская улица, 21
Крайслер-сервис – Светлановский проспект, 2А
Креатив Моторс – улица Александра Матросова, 10к25
Крепость-Авто – улица Оптиков, 17к1
КС автосервис – Рижский проспект, 37
Кузовной ремонт Амт-Авто – улица Возрождения, 33А
Квадрум – Выборгское шоссе, 22Б
Квартал Авто – Ново-Рыбинская улица, 19-21
Лаборатория Автобот – Полюстровский проспект, 59к3
Ладога-авто – улица Потапова, 8
Лахта Моторс – улица Оптиков, 8
Land Rover – улица Салова, 45
Land Rover Сервис – Лиговский проспект, 289Б
Лаура – Выборгское шоссе, 27к2А
Лайнер – Богатырский проспект, 12
ЛенМото – Балтийская улица, 58В
Ligoff – Лиговский проспект, 50к16
Lr Service – Московский проспект, 148Д
Lr Service SPb – Школьная улица, 75А
Люкс – улица Маршала Новикова, 41к1
M-Auto – Тосина улица, 3
M-Auto, автосервис/шиномонтаж/заправка кондиционера – Тосина улица, 3
М-Сервис – 5-й Верхний переулок, 15
M55 – Малый проспект Васильевского острова, 55
Магазин автозапчастей Drive. su – улица Маршала Казакова, 35Д
МакТрак – Хрустальная улица, 31 – Хрустальная улица, 31О
Малярно-кузовной ремонт – Придорожная аллея, 7
МарсАвто – Торфяная дорога, 19А
Март-Авто – проспект Наставников, 1
Марталер – Ириновский проспект, 1Г
Марвик-Авто – дорога на Турухтанные Острова, 10
Машины людям. РФ – Новороссийская улица, 53Б
Мастер-Авто – Тележная улица, 37А
Мастер Авто Плюс – переулок Челиева, 8Д
Мастер-сервис – улица Зои Космодемьянской, 20
Мастерская BMW – Хрустальная улица, 27Д
Мастерская Land Rover – Новгородская улица, 13
Мастерская Махина. Коробки-автомат – Уральская улица, 21 – Уральская улица, 21
Mazda Сервис – проспект Энергетиков, 9М
МБР-Сервис – Промышленная улица, 40К
Mega Box – Софийская улица, 8к1Б
Mega Engine – Софийская улица, 8к1Б
МЕГАRService – Надежный Автосервис в озерках – улица Сикейроса, 14
Механика – Софийская улица
Мерседес-Бенц Вагнер – Таллинское шоссе, 157
Мерседес-Сервис – Кубинская улица, 76к4П
Миг+ – Кожевенная линия, 30
Мир – улица Шкапина, 46
Мир Матизов – улица Салова, 47А
Мир сервиса автомобиля – набережная Обводного канала, 136
Митсубиси Максимум – улица Руставели, 53
Мкс-автосервис – Ириновский проспект, 14к2
Mobil 1 центр Санкт-Петербург – Софийская улица, 8к1Б
Motors-USA – Екатерининский проспект, 1
Моторсервис – Московское шоссе, 25к1Б
Мотосалон АСК-Авто – улица Седова, 12
Mr. Mercedes – Воздухоплавательная улица, 2
Мультимобиль – проспект Маршала Жукова, 21
Мультитроник-СПб – Таллинское шоссе, 153к2
Неон-Авто – улица Оптиков, 3
Нева-Автоком – Московский проспект, 154
Neverhood Works – улица Розенштейна, 21
Ni-Service – Камчатская улица, 19
Ника – Косая линия, 19
Nipponshop – Новороссийская улица, 53Б
Нива-Стандарт 4×4+ – улица Профессора Качалова, 9
Официальный дилер УАЗ, Lifan, Foton Ориент – Софийская улица, 6
Омега-Премиум – Школьная улица, 75
Опель-центр – Кубинская улица, 79
Opel Service – улица Книпович, 10
Опель Сервис – улица Профессора Качалова, 21 – улица Самойловой, 7
Паритет – улица Розенштейна, 21
Паркинг сервис – улица Димитрова, 43к2
Pit Stop – улица Ильюшина, 3
Piter Motors – Пионерская улица, 32
Питер Сервис – 5-й Предпортовый проезд, 26Е
ПитерАвтоТрансмиссия – Старо-Петергофский проспект, 20, корп. 3
PiterBMW – Пироговская набережная, 15
ПитСтоп – Российский проспект, 10 – Кузнецовская улица, 31 – проспект Маршала Блюхера, 41
Планета Gm – Полюстровский проспект, 59
Подберемавто – улица Седова, 13
Прагматика – Уральская улица, 33
ProАКПП – улица Самойловой, 7
Профи – улица Возрождения, 33А
ProGarage – Предпортовая улица, 4Б
Прогресс Акпп – Богатырский проспект, 12к4
Прогресс Авто – улица Профессора Попова, 38
Пятая скорость – Малый проспект Васильевского острова, 55
Racing Service – проспект Александровской Фермы, 29к6
Ральф-Арт Дивижн – Малая Зеленина улица, 4
Рай Авто – Варшавская улица, 5А
Реалавто – улица Возрождения, 34Б
Red-Line-Service – Южное шоссе, 37
Редан-АТ – Рубежная улица, 3
Reikanen на Якорной – Якорная улица, 9А
Рем-Авто – Тучков переулок, 1
Рем-Zone – улица Егорова, 23Б
Rem. center – Екатерининский проспект, 5В
РемГаз – Таллинское шоссе, 153к3Б
РемКомплектСервис – Ново-Никитинская улица, 3
Ремонт АКПП – проспект Народного Ополчения, 149
Ремонт АКПП на Мебельной – Мебельная улица, 2к3
Ремонт Акпп в СПб – улица Салова, 68
Ремонт АКПП в СПб ПитерАвтоТрансмиссия – Старо-Петергофский проспект, 20к3
Ремонт АКПП, Вариатора, ДСГ – Малый проспект Петроградской стороны, 1А
Ремонт авто СПб – Лапинский проспект, 3
Ремонт авто в СПб – Институтский переулок, 1
Ремонт BMW – проспект Энергетиков, 27
Ремонт двигателей – Кожевенная линия, 34
Ремонт Глушителей – Ириновский проспект, 1С
Ремонт карданных валов Кардан сервис – Республиканская улица, 20
Ремонт Mazda – шоссе Революции, 58
Ремонт микроавтобусов – проспект Александровской Фермы, 39к2
Ремонт Mitsubishi – улица Емельянова, 13
Ремонтно-Технический центр Нива – проспект Мечникова, 13
RemontVolvoSpb – Расстанная улица, 20
Ремзона – набережная реки Волковки, 7
Ремзона № 112 – улица Савушкина, 89
Рентрак Трейд – улица Бехтерева, 4
РепАКПП – Якорная улица, 16
Resurss. com – Полюстровский проспект, 50
РИК-Авто – улица Трефолева, 42В
Рико-авто – улица Трефолева, 42
Робот-сервис – Малая Митрофаньевская улица, 3А
Рольф Октябрьская: Официальный сервис Ford – Октябрьская набережная, 8к5
РосАвто техосмотр – улица Седова, 5
Rosman-auto – Складская улица, 6А
Rrr – улица Самойловой, 7
Рулевая рейка – Софийская улица, 6С
Сам-Автомастер – автосервис самообслуживания – Краснопутиловская улица, 65А
Санкт-Петербургский центр по ремонту автоматических трансмиссий – Таллинское шоссе, 153к2З
Сайма плюс – Пулковское шоссе, 29к7
Service178 – проспект Сизова, 15
Сервис 555 Субару – Заставская улица, 4
Сервис Автосолнце – Поэтический бульвар, 4
Сервис Mitsubishi – улица Пионерстроя, 23
Сервис Ютонг – улица Кондратенко, 2А
Сервисный центр ЛАДА Автово – дорога в Угольную Гавань, 2
Сервисный центр Опель-Шевроле – Старо-Петергофский проспект, 20
Сервисный центр Русские дороги – Сабировская улица, 41В
Сервисный центр Штирлиц – Кожевенная линия, 34 – Бухарестская улица, 6
Шел Феликс – 3-й Верхний переулок, 15А
Шесть Цилиндров – улица Савушкина, 141
Шестеренка – Арсенальная улица, 7
Шеви Плюс – шоссе Революции, 86А – Иркутская улица, 2А
Шеви плюс-СПБ – шоссе Революции, 86А
Шеви плюс-СПБ2 – Иркутская улица, 2Б
Шина-Сервис – проспект Энергетиков, 59к2
Шиномонтаж – Дальневосточный проспект, 1к3 – Школьная улица, 75А
Шиномонтаж-Автосервис – улица Писарева, 3
Шиномонтаж, автосервис, автотехцентр MTB-Service – улица Маршала Казакова, 29А
Шиномонтаж, ремонт АКПП, автосервис, автотехцентр Алекс центр – улица Ольги Берггольц, 4Б
Шувалово-Моторс – Выборгское шоссе, 31А
Сигма Моторс – Петроградская набережная, 30
Сигма Моторс Volkswagen NFZ Санкт-Петербург – Большой Сампсониевский проспект, 98
Сигма Сервис – проспект Маршала Блюхера, 67к1
Сила автосервиса – Лиговский проспект, 246
Сити Моторс – дорога на Турухтанные Острова, 3
Склад трансмиссионных деталей СТД – Московское шоссе, 25
Skoda-экспресс – Краснопутиловская улица, 65
СМ-Авто – Репищева улица, 14
СМАиЛ Акпп – улица Типанова, 21
Смарт – улица Белы Куна, 36А
Смарт Систем Протэкт – шоссе Революции, 64
Смольнинский Центр – Новгородская улица, 8Е
Софит – Камчатская улица, 3 – Пулковское шоссе, 70
СП-Авто – улица Калинина, 59/2
СП Трансмишн – Южное шоссе, 37к1Б
Спб-автосрвс – улица Передовиков, 8А
СПБ-Глушитель – улица Передовиков, 8А
СПб-Логан сервис – улица Лассаля, 19
Spb. Boost – проспект Тореза, 71А
СпецАгрегатМастер – Химический переулок, 20
Специализированный ремонт БМВ – Софийская улица, 6С
Spot – улица Фучика, 14к4
Spot Экспресс замена масла – улица Оптиков, 2 – улица Фучика, 23к1 – Придорожная аллея, 16Ж
СПС-Авто – проспект Тореза, 71А
Ss-bmw – улица Тамбасова, 5Н
Станция технического обслуживания Алекс Авто – Ларгус Сервис – набережная реки Волковки, 7
Станция технического обслуживания Три дракона – проспект Тореза, 102к4
Станция Вольво – Тамбовская улица, 24
Стайер, СТО Жукова – Портовая улица, 15Б
Stb Автосервис BMW – Южное шоссе, 50
Сто- Автогалерея – проспект Энергетиков, 59к2
СТО Александр и Ко – Косая линия, 24
СТО Альтернатива – улица Самойловой, 7В
СТО Авто Хаус Плюс – улица Седова, 10
СТО Авто-Зенит – Караваевская улица, 57А
СТО Автогарант – Якорная улица, 9Ак2
СТО Автограф – улица Салова, 52Е
СТО Автомания – Благодатная улица, 4к2
СТО Автомастер – улица Жукова, 39
СТО Автопремиер – улица Ватутина, 12
СТО АвтоРешение – проспект Александровской Фермы, 29ВГ
СТО Автосервис – улица Салова, 36
СТО Автосервис Mala Car – Краснопутиловская улица, 67
СТО BibiBit – Петергофское шоссе, 75к4В
СТО Боксер 3 – проспект Непокорённых, 66А
СТО Джек Мастерс – Петергофское шоссе, 73
СТО Форсаж – Тихорецкий проспект, 6к2
СТО France – Витебский проспект, 47А
СТО France – Технический центр автомобилей французских марок – Днепропетровская улица, 67Д
СТО Французский гараж – Краснопутиловская улица, 65А
СТО Франсавто – Кубинская улица, 77 – проспект Энгельса, 163Б
СТО Гараж Volvoservice – Грузинская улица, 3
СТО Gib-Auto – улица Седова, 10к2В
СТО Карат – Малая Балканская улица, 13Б
СТО Карфранс – Автомобильная улица, 8
СТО КоМа – Дальневосточный проспект, 13к3
СТО Кулибин – Воздухоплавательная улица, 2В
СТО Лакон – улица Ватутина, 17З
СТО Легион – Менделеевская улица, 9
СТО Лидер – набережная Обводного канала, 134
СТО Mazda – Рощинская улица, 32
СТО Михалыч – Лужская улица, 3к2
СТО Mobil 1 центр ALGarage – 24-я линия Васильевского острова, 25к2
СТО Мотор Плюс – Глухоозёрское шоссе, 2А
СТО Новороссийская – Новороссийская улица, 53Б
СТО НТС-Авто – улица Емельянова, 5
СТО НВК – улица Салова, 42
СТО Орбита – улица Александра Матросова, 10
СТО Парт. Маркет – Атаманская улица, 6В
СТО Пик – проспект Народного Ополчения, 201
СТО Платформа – Витебский проспект, 47А
СТО Плюс – улица Коли Томчака, 19
СТО Придорожная – Придорожная аллея, 4
СТО Рулевой – проспект Маршала Блюхера, 11к2
СТО Рулевой СПб – улица Бурцева, 23
СТО Savavto – улица Пугачёва, 5-7
СТО Северный – Северный проспект, 3к2
СТО Системы Выхлопа – Дальневосточный проспект, 11
СТО СПб Автосервис – Шафировский проспект, 10
СТО Стайер – Софийская улица, 8к1Б – Костромской проспект, 62 – Днепропетровская улица, 67
СТО Субару – улица Композиторов, 28
СТО Суппорт Балт – шоссе Революции, 86
СТО Трансмиссия – улица Салова, 50
СТО Ваш сервис – Предпортовая улица, 6С
СТО Ювс – Матисов переулок, 4
СТО за рулем – Хасанская улица, 5
СТО замена масла – Заставская улица, 4В
Сто78 – Малая Балканская улица, 53А
Стобус – проспект Александровской Фермы, 17
Subarium – проспект Девятого Января, 13к1
Suzuki-Boks – проспект Александровской Фермы, 29
Сварка аргоном – улица Ватутина, 12
SVauto – Камская улица, 7
Swapbox – набережная Обводного канала, 134
Таллинский-Авто Skoda – Таллинское шоссе, 157
ТехЦентр № 1 – Мебельная улица, 2к2
Техцентр АКПП Лидер – улица Книпович, 21
Технический центр Alliance BMW – Екатерининский проспект, 5А
Технический центр BMWsol – Карпатская улица, 10
Технический центр Созвездие – улица Салова, 57к1
Техно+ – Атаманская улица, 5
Территория авторемонта – Челябинская улица, 75
ТНС-Агрегат – Софийская улица, 95
Точка GM – Краснопутиловская улица, 65А
Top motors – Заусадебная улица, 31
Топ Сервис – Полевая Сабировская улица, 37
ToyoSuMi. club – улица Передовиков, 8А
ToyoSuMi.club – улица Самойловой, 7
Тойота центр Автово – Краснопутиловская улица, 65А
Тойота центр Невский – Дальневосточный проспект, 41
Toyota Сервис – улица Моисеенко, 39В
ТракСтрой – 3-я линия, 4
Trans-gear – Московское шоссе, 13Д
Transervice – Новороссийская улица, 53Б
Трансфикс СПб – Южное шоссе, 37к1Б
Транском-АТ – Московское шоссе, 13А
Трансмастер – Аптекарская набережная, 12
Трансмиссии и моторы – Студенческая улица, 4А
Трансмиссия – Уманский переулок, 60
Транспортно-экспедиторская компания Груз-комплекс – улица Пилотов, 38к2 – улица Пилотов, 38к2
Тюнинг-Сервис Центр Audi-RUS – Магнитогорская улица, 51М
Учебно-тренировочный центр Нева автоспорт – Суздальский проспект, 26
Union – Выборгское шоссе, 19к2 – Синопская набережная, 54
Установочный центр Защита-Мастер – улица Ушинского, 12
Vag center – Заставская улица, 15
VAG Premium Service – Кушелевская дорога, 20
Вариатор. ПРО – Витебский проспект, 11
Вебер-Авто – Нейшлотский переулок, 5к3
VIP Эвакуатор 24 часа – проспект Стачек, 60
ВК Опель Сервис – улица Самойловой, 7
Vlad Motors – Новороссийская улица, 53Б
ВН Мотор – шоссе Революции, 86А
Володарка Motors – Пензенский переулок, 1
Вольво Сервис – Кубинская улица, 76к4 – улица Тамбасова, 5Н
Вольво Сити – Большой Смоленский проспект, 2к2
VolvoCustoms – Таллинское шоссе, 136
Восток-Авто Жукова Hyundai – Портовая улица, 15Б
Vr-Motors – улица Черняховского, 17
VR-motots – Химический переулок, 12
VService – Ремесленная улица, 7А
ВТЭК Сервис – Софийская улица, 8к1Б
ВВК – Челябинская улица, 75
WCG Technology BMW-сервис – Хрустальная улица, 31Л
X-Auto – Софийская улица, 8к1Б
Юником сервис – улица Ольги Берггольц, 40С
Замена масла Spot – проспект Маршала Жукова, 21 – улица Оптиков, 2
Замена масла Spot Экспресс – улица Фучика, 14/4
Зенит-авто – Школьная улица, 89А
Zf Friedrichshafen AG – улица Салова, 53к1
Звезда Невы – Витебский проспект, 17к1
Диагностика и ремонт АКПП и вариатора Санкт-Петербург на карте

Наши Техцентры

Eurorepar Car Service : ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБСЛУЖИВАНИЕ РЕМОНТ ВСЕ МАРКИ.

256 сервисных центров, соответствующие критериям Вашего поиска :

AM Service
3-я Промышленная улица, 6
353960 Новороссийск, п. Кирилловка
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (800) 222-31-00
Дополнительная информация EUROREPAR Новочеркасск
Баклановский проспект, 14
346400 Новочеркасск
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (928) 108-10-94
Дополнительная информация French Service+
ул. Старых Большевиков,53,офис 73Б
394033 Воронеж
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (473) 229-83-53
Дополнительная информация h3O Одинцово
улица Михаила Кутузова, 5А, стр.2
143080 ВНИИССОК
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (495) 212-10-02
Дополнительная информация Rally-Sport Новороссийск
улица Революции 1905 года, 143
353915 Новороссийск
Адрес электронной почты  : [email protected] ru
Тел. : +7 (861) 765-48-97
Дополнительная информация А-Сервис
проспект Маршала Жукова, 82, лит. А, пом. 42
198261 Санкт-Петербург
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (812) 777-72-15
Дополнительная информация Авангард
Приморский проспект, 54к3 стр.1
197374 Санкт-Петербург
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (812) 333-33-44
Дополнительная информация Авто Лада Бережкова
улица Бережкова, 52Б
446452 Похвистнево
Адрес электронной почты  : [email protected] ru
Тел. : +7 (846) 562-80-08
Дополнительная информация Авто Премиум
торгово-промышленная зона Боровлево-1, с3
170540 Тверь
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (4822) 79-79-49
Дополнительная информация Авто Премиум Хасанская
Хасанская улица, 5
195426 Санкт-Петербург
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (812) 326-18-99
Дополнительная информация Авто Премиум Энгельса
проспект Энгельса, 33к1
194156 Санкт-Петербург
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (812) 326-18-07
Дополнительная информация Авто Трейд на Ялтинской
Ялтинская улица, 66А
236006 Калининград
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (401) 297-14-01
Дополнительная информация Автоград Магнитогорск
улица Марджани, 9
455000 Магнитогорск
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (351) 949-67-57
Дополнительная информация Автодоктор Кемерово
улица Юрия Двужильного, 4/1
650024 Кемерово
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (961) 720-22-21
Дополнительная информация Автоландия Автоград
Шоссейная улица, 24А, сектор 8
460028 Оренбург
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (353) 293-83-84
Дополнительная информация Автоландия Шоссейная
Шоссейная улица, 24А, литер В6В7
460028 Оренбург
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (353) 293-83-84
Дополнительная информация Автолига Афонино
Кстовский район, деревня Афонино, Магистральная улица, 3
607680 Нижний Новгород
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (831) 202-07-00
Дополнительная информация Автолига Лион
Залесная улица, 130А
420076 Казань
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (831) 202-07-00
Дополнительная информация Авторитет
улица Юго-восточная промзона, 17/1
344016 Ростов-на-Дону
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (863) 206-00-00
Дополнительная информация Автосервис “Peugeot & Citroen”
улица Республики, 71АС10
628408 Сургут
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (346) 270-17-17
Дополнительная информация Автосервис “Альфа”
улица Коминтерна, 29Ак1
603157 Нижний Новгород
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (831) 230-10-18
Дополнительная информация АВТОСЕРВИС Е2
улица Старых Большевиков, 2А, лит. И
620017 Екатеринбург
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (343)272-46-06
Дополнительная информация Автосервис на Дубровской
улица Халтурина, 2
241025 Брянск
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (903) 869-03-07
Дополнительная информация Автоспеццентр
Ленинградское шоссе, вл14с1
141410 Химки
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (495) 786-22-22
Дополнительная информация Автофорум-Богородск
а/д М-7 Волга, Горьковское шоссе, 52-й километр, 22, стр. 1
142407 Ногинск
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (495) 445-64-44
Дополнительная информация Автофранция Черкесск
Партизанская улица, 10
369009 Черкесск
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (988) 612-10-90
Дополнительная информация Автоцентр Барракуда
Железнодорожная улица, 41
236039 Калининград
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (401) 260-05-00
Дополнительная информация Автоцентр Сити
улица Антонова-Овсеенко, 15с1
123317 Москва
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (495) 937-21-41
Дополнительная информация Альфа ТехЦентр
Каширское шоссе, 34-й километр
142002 Домодедово
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (965) 110-90-50
Дополнительная информация Амити Моторс
Комендантский проспект, 5к1
197227 Санкт-Петербург
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (812) 777-02-50
Дополнительная информация АС Моторс
ул.Бассейная , д.38 литера Д
196105 Санкт-Петербург
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (812) 642-83-43
Дополнительная информация АСТРА-АВТО
улица Гайдара, 63
163071 Архангельск
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (818) 267-06-70
Дополнительная информация Варт-Авто
Индустриальная улица, 111
628600 Нижневартовск
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (346) 640-60-46
Дополнительная информация Восточный Ветер
Посадская улица, 10
620102 Екатеринбург
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (343) 233-59-59
Дополнительная информация Главдеталь
переулок Челиева, 10
193230 Санкт-Петербург
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : + 7 (911) 963-11-63
Дополнительная информация Деталька
улица 148-й Черниговской Дивизии, 26
413121 Энгельс
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (845) 371-10-95
Дополнительная информация Дрим Кар
Московский проспект, 70А
423822 Набережные Челны
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (855) 270-87-08
Дополнительная информация Еврорепар Егорьевск
улица Александра Невского, 3А
140301 Егорьевск
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (915) 308-83-38
Дополнительная информация Евросиб Opel
набережная Обводного канала, 72с2
192007 Санкт-Петербург
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (812) 291-30-00
Дополнительная информация Заботливый сервис
улица Юлиуса Фучика, 43
603147 Нижний Новгород
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (831) 234-00-10
Дополнительная информация Каретный мастер
Остаповский проезд, 10с1
109316 Москва
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (495) 640-70-70
Дополнительная информация Лион Екатеринбург
Карьерная улица, 2А
620030 Екатеринбург
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (343) 272-03-22
Дополнительная информация Марсель Авто Иркутск
Трактовая улица, 34
664014 Иркутск
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (3952) 50-00-25
Дополнительная информация Механик Краснодар
улица Константина Симонова, 9
350087 Краснодар
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (918) 330-60-31
Дополнительная информация МК Престиж Авто
Промстроевец 2/2 469
355007 Ставрополь
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (962) 447-06-08
Дополнительная информация МС-Авто Кронштадская
Кронштадтская улица, 3
198096 Санкт-Петербург
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (812) 783-56-31
Дополнительная информация НижегородАВТО
Керченская улица, 12
603086 Нижний Новгород
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (953) 415-70-77
Дополнительная информация Нижегородец Восток
Московское шоссе, 34
603002 Нижний Новгород
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (831) 275-99-11
Дополнительная информация Патриот Авто
Бердское шоссе, 500/1 пом. 20
630055 Новосибирск
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (383) 332-00-31
Дополнительная информация Победа Моторс
Мурманское шоссе, 12-й километр
188689 Санкт-Петербург
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (812) 607-77-77
Дополнительная информация Подорожник Авто Варшавка
Варшавское шоссе, 170Г
117405 Москва
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : 8(495)1204023 доб.1
Дополнительная информация Подорожник Авто Подольск
Профсоюзная улица, 1
142134 Подольск
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (495) 120-40-23
Дополнительная информация Прованс Авто Сервис
улица Доватора, 1, корпус 4
454048 Челябинск
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (351) 238-88-10
Дополнительная информация Регион 53
улица Бредова-Звериная, 24
173003 Великий Новгород
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (8162) 55-83-48
Дополнительная информация Ремонт Лидер
Можайское шоссе, 159к9
143026 Новоивановское
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (495) 649-82-18
Дополнительная информация Самарские Автомобили Плюс
Южное шоссе, 12с3
443085 Самара
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (846) 993-65-00
Дополнительная информация Седьмая скорость
3-я Промышленная улица, 1Б
355035 Ставрополь
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (865) 299-77-07
Дополнительная информация Сервис-Групп
Симферопольское ш., 41 км Автомагистрали М-2 Крым, вл. 1
142103 Подольск
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (495) 744-60-03
Дополнительная информация Сибаль-Авто Московское
Московское шоссе, 15А
443080 Самара
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (846) 989-12-21
Дополнительная информация Сибаль-Авто Новокуйбышевск
Полевая ул., д.3
196641 Новокуйбышевск
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (937) 987-33-02
Дополнительная информация СТО Терново 2
Московская область,Терново-2,Каширский проспект
142901 Терново-2
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (929) 666-63-64
Дополнительная информация СТС-Автомобили
Большевистская улица, 1
630102 Новосибирск
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (3833) 63-95-62
Дополнительная информация Тайм Сервис Дзержинск
Парковая аллея, 3А
606008 Дзержинск
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (831) 323-99-11
Дополнительная информация Тайм Сервис на Гагарина
проспект Гагарина, 232
603137 Нижний Новгород
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (831) 466-94-23
Дополнительная информация Тайм Сервис на Карла Маркса
улица Карла Маркса, 32А
603159 Нижний Новгород
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (831) 410-95-05
Дополнительная информация Тайм Сервис на Родионова
улица Родионова, 167Д
603093 Нижний Новгород
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (831) 436-50-00
Дополнительная информация Технический центр 3/8
Каслинская улица, 3А
454084 Челябинск
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (351) 701-38-01
Дополнительная информация Техцентр Сокольники
Леснорядский переулок, 18с21
107140 Москва
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (905) 747-92-92
Дополнительная информация Топ Сервис Самара
улица Промышленности, 32
446379 Самара
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (846) 220-00-40
Дополнительная информация Франсервис
проспект Энергетиков, 19
195248 Санкт-Петербург
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (921) 941-52-07
Дополнительная информация ФранцАвто
проспект Металлургов, 2Дс15
660111 Красноярск
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (391) 286-20-82
Дополнительная информация Французская мастерская
Макулатурный проезд, 4
197375 Санкт-Петербург
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (951) 666-68-47
Дополнительная информация Французская мастерская НН
улица Застройщиков, 67
603034 Нижний Новгород
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (831) 260-12-14
Дополнительная информация Французский Альянс
пр. Медиков, 3, Лит. А корп. 5
197376 Санкт-Петербург
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (812) 956-57-42
Дополнительная информация Фт-Сервис
Лабораторная улица, 18, корп.4, лит. А
195197 Санкт-Петербург
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (812) 303-66-66
Дополнительная информация Хард Кастомс
Нехинская улица, 57с6
173021 Великий Новгород
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (816) 268-61-20
Дополнительная информация Центр Лиговский
ул. Камчатская, д.3, лит. А
192007 Санкт-Петербург
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (812) 600-40-40
Дополнительная информация Эксперт-сервис
Лучевая ул., 1Б, микрорайон Таврово-9, село Таврово
308505 Белгород
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (472) 240-01-31
Дополнительная информация Экспресс Сервис Авто
улица Пушкина, 71
356530 Светлоград
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (906) 440-59-25
Дополнительная информация Элвис
улица имени Н.Г. Чернышевского, 177/181
410002 Саратов
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (8452) 57-07-54
Дополнительная информация Энергия
Большая Санкт-Петербургская улица, 82
173003 Великий Новгород
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (921) 690-63-99
Дополнительная информация Ю.С. Импекс
Дубнинская улица, 83с2
127591 Москва
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (499) 900-10-10
Дополнительная информация Юг-Авто
Краснодарская улица, 3
385140 Тахтамукай
Адрес электронной почты  : [email protected]
Тел. : +7 (861) 203-27-31
Дополнительная информация

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки вашего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в cookie-файлах может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

биомедицин | Бесплатный полнотекстовый | Диагностика и лечение прогрессирующего рассеянного склероза

6.1.1. Утвержденные методы лечения
Окрелизумаб (Ocrevus ® ) – гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на антиген CD20 на В-клетки. Окрелизумаб оказывает противовоспалительное действие, вызывая быстрое и глубокое истощение В-клеток. Окрелизумаб изучался у пациентов с РРРС в двух фазах 3 двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования (OPERA I и II) [67] и у пациентов с ППРС (исследование ORATORIO) [68], но не у пациентов с ВПРС. .Для участия в исследовании участники с PPMS должны были иметь положительные олигоклональные полосы. В исследовании ORATORIO окрелизумаб значительно снижал риск 24-недельного подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности по сравнению с плацебо (29,6% в группе окрелизумаба по сравнению с 35,7% в группе плацебо). Лечение окрелизумабом в сочетании с PPMS также уменьшало ухудшение при ходьбе на время 25 футов, объем поражения T2 и атрофию мозга через 120 недель по сравнению с плацебо. В предварительно определенном анализе подгрупп, величина эффекта окрелизумаба была больше у пациентов с исходно увеличивающимися поражениями и у более молодых пациентов; однако пожилые пациенты без увеличения очагов поражения на исходном уровне также получили пользу по первичным и вторичным конечным точкам [68].В исследовании ENCORE оценивалось влияние окрелизумаба на функцию верхних конечностей в когорте ORATORIO, а также были получены положительные результаты (сокращение времени – до 12- и 24-недельного периода подтвердило увеличение ≥15% на 9HPT на 37% (отношение рисков 0,627; p = 0,001) и 39% (HR = 0,607; p = 0,002) для обеих рук) [69]. Окрелизумаб был одобрен FDA и EMA для лечения PPMS в 2017 году. Текущие испытания направлены на оценку влияния окрелизумаба на функцию кисти у пациентов с более серьезной инвалидностью (ORATORIO-HAND, NCT03562975) и у более широкого круга пациентов (с PPMS и SPMS, возраст до 65 лет) (СОГЛАСИЕ, NCT03523858).Важно отметить, что предыдущие испытания с использованием химерного моноклонального антитела ритуксимаб, который имеет механизм действия, аналогичный окрелизумабу, дали результаты в одном ключевом испытании, которое сформировало критерии включения в исследование ORATORIO. В исследовании ритуксимаба OLYMPUS первичная конечная точка была отрицательной, но анализ подгрупп показал, что более молодые пациенты с клиническими или радиологическими признаками активности заболевания действительно получали пользу от лечения. У подгруппы пациентов, которые были старше и не имели повышенных гадолинием поражений, прогрессирование инвалидности происходило быстрее, чем у пациентов, получавших плацебо [70].Это указывает на потенциальный вред лечения с помощью B-клеточной терапии в этой популяции. В другом недавнем обсервационном исследовании с использованием ретроспективных данных из трех европейских центров и сопоставления показателей предрасположенности проанализировано влияние лечения ритуксимабом на прогрессирование инвалидности у пациентов с ВПРС. В этом исследовании у пациентов с ВПРС, получавших ритуксимаб, подтвержденное прогрессирование значительно замедлялось по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечения, на сроке до 10 лет [71]. Различия в эффектах окрелизумаба и ритуксимаба, скорее всего, связаны с дизайном исследования; однако могут существовать и биологические различия, учитывая, что окрелизумаб, по-видимому, способствует гибели клеток за счет большей активности антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и меньшей активности комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC) по сравнению с ритуксимабом и имеет более благоприятный антигенный профиль по сравнению с ритуксимабу [72,73,74].Сипонимод (Mayzent ® ) представляет собой селективный модулятор сфингозин-1-фосфатных рецепторов 1 и 5, который подавляет выход лимфоцитов из лимфатических узлов, тем самым уменьшая их попадание в ЦНС. В дополнение к его противовоспалительным эффектам в доклинических исследованиях было обнаружено, что сипонимод обладает предполагаемыми нейропротективными и восстанавливающими свойствами. Недавно он был одобрен для лечения SPMS на основании результатов исследования EXPAND [75]. По сравнению с группой плацебо, значительное сокращение времени до 3- и 6-месячного подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности (снижение относительного риска на 21% и 26% соответственно) наблюдалось в группе сипонимода, и эта тенденция была последовательной в анализе подгрупп в отношении к активности рецидивов до лечения, скорости прогрессирования заболевания и тяжести заболевания.Значительное снижение маркеров активности заболевания также наблюдалось в группе сипонимода, включая среднегодовую частоту рецидивов, время до рецидива, очаги, повышающие уровень гадолиния, и новые / увеличивающиеся очаги Т2. Изменение объема мозга по сравнению с исходным уровнем было ниже в группе сипонимода на 12 и 24 месяцев по сравнению с плацебо [75]. Доклинические данные также предполагают, что модуляторы сфингозин-1-фосфата проникают через гематоэнцефалический барьер и могут улучшать морфологические маркеры ремиелинизации [76].Кроме того, было показано, что модуляция сфингозин-1-фосфатного рецептора 5 способствует ремиелинизации in vitro [76]. Интересно, что финголимод, модулятор 1-5 рецепторов сфингозин-1-фосфата, не продемонстрировал значительного снижения подтвержденного ухудшения трудоспособности у пациентов с PPMS в исследовании INFORMS [77]. Тот факт, что другие ДМТ со схожим механизмом действия с сипонимодом и окрелизумабом не показали положительного эффекта при ПМС, может быть обусловлен различной популяцией пациентов и неоптимальным дизайном испытаний, но также свидетельствует об отсутствии эффективности противовоспалительных стратегий в профилактике. ухудшения трудоспособности при неактивном ПМС и необходимости разработки молекул, потенциально влияющих на нейродегенерацию.Митоксантрон – это интеркалирующий агент ДНК, который препятствует репликации и пролиферации В- и Т-лимфоцитов. Его использование в настоящее время ограничено из-за хорошо известных серьезных побочных эффектов (включая кардиотоксичность, лейкемию, аменорею, инфекции, алопецию, лейкопению, анемию и гепатотоксичность) [78] и доступности более безопасных DMT. Исследование митоксантрона при прогрессирующем рассеянном склерозе (MIMS) было двойным слепым, многоцентровым исследованием фазы 3, в котором пациенты с ухудшением RRMS или SPMS были рандомизированы на плацебо или низкий (5 мг / м 2 ) или высокий (12 мг / м 2 ). 2 ) доза митоксантрона в течение 2 лет [79].Около половины участников имели SPMS с клинической активностью или без нее в течение года до включения в исследование. Первичный результат представлял собой комбинацию пяти клинических показателей: изменение по сравнению с исходным уровнем EDSS через 24 месяца, изменение по сравнению с исходным индексом передвижения через 24 месяца, количество рецидивов, подвергшихся лечению кортикостероидами, время до первого рецидива лечения и изменение по сравнению с исходным стандартизированным неврологическим статусом через 24 месяца. месяцев [79]. В когорте в целом положительное влияние на основной клинический исход клинической комплексной меры наблюдалось для митоксантрона со сравнимыми эффектами лечения у пациентов с рецидивами и без рецидивов в год до включения в исследование.Несколько лет спустя группа исследования MIMS проанализировала влияние низких и высоких доз митоксантрона на показатели радиологической активности в подгруппе пациентов с ухудшением RRMS или SPMS, и неожиданно не показала постоянного эффекта митоксантрона на присутствие гадолиния. – усиление поражений на срок до 24 месяцев по сравнению с плацебо [80]. Митоксантрон одобрен FDA для лечения RRMS, SPMS и того, что ранее называлось «прогрессирующим рецидивирующим MS». Нет никаких доказательств, подтверждающих пользу митоксантрона при PPMS без клинической или радиологической активности [81,82].Однонуклеотидный полиморфизм в генах переносчиков АТФ-связывающих кассет может служить фармакогенетическими маркерами, ассоциированными с клиническим ответом на митоксантрон при RRMS и SPMS [83]; однако эта ассоциация не наблюдалась у пациентов с ППРС [81]. Кладибин вызывает быстрое и продолжительное сокращение Т-лимфоцитов и быстрое, но временное сокращение В-лимфоцитов, нарушая клеточный метаболизм, подавляя синтез и восстановление ДНК, и последующее апоптоз пораженных клеток. Пероральный состав кладрибина (Mavenclad ® ) недавно получил одобрение FDA для лечения активных RRMS и SPMS на основании результатов исследований CLARITY и ORACLE MS и ретроспективного анализа исследования ONWARD [84,85, 86,87].Внутривенные препараты кладрибина в основном изучались при прогрессирующем РС. Первоначальное небольшое исследование (24 сопоставимых пациента с клинически определенным прогрессирующим РС, определенным на момент исследования, исходный EDSS 4,7, рандомизированный для внутривенного введения кладрибина или плацебо) продемонстрировало значительное преимущество кладрибина в отношении ухудшения EDSS, при этом некоторые пациенты даже испытывали улучшение EDSS к 12 месяцу [88]. В этом исследовании также наблюдался положительный эффект на объем поражения Т2. Затем в свете этих результатов было проведено еще одно более крупное испытание.Пациенты с SPMS или PPMS и средним исходным баллом EDSS 6.0 были случайным образом распределены для приема плацебо или кладрибина 0,07 мг / кг / день в течение 5 дней подряд каждые 4 недели в течение 2 или 6 циклов, а затем плацебо в течение 8 циклов [89 ]. Положительного эффекта кладрибина на первичный результат (среднее изменение EDSS через 12 месяцев) по сравнению с плацебо не наблюдалось. Как и ожидалось, был обнаружен значительный эффект кладрибина на увеличивающие гадолиний поражения и накопление поражений Т2, а также несколько маргинальное преимущество при анализе подгруппы пациентов с SPMS.Аналогичным образом, в другом исследовании кладрибин не оказывал положительного влияния на объемы всего мозга по сравнению с плацебо [90]. В исследовании ONWARD изучалось влияние кладрибина перорально в качестве дополнения к IFN-β у пациентов с активным RRMS или SPMS. был изучен [87]. Как и ожидалось, кладрибин + ИФН-β превзошел плацебо + ИФН-β в снижении ежегодной частоты рецидивов и поражений, усиливающих гадолиний. Однако подтвержденное прогрессирование EDSS в течение 96 недель было одинаковым между двумя группами. В ретроспективном анализе подгрупп в популяции, планирующей лечение, кладрибин + IFN-β превосходил плацебо + IFN-β в снижении ежегодной частоты рецидивов (относительный риск 0.11, 95% ДИ 0,01–0,94) у пациентов с активным ВПРС. Следовательно, кладрибин для перорального применения был одобрен FDA для лечения активного SPMS, но не для лечения прогрессирующего MS без доказательств клинической или радиологической активности.
6.1.2. Терапия с отрицательным или слабым эффектом при прогрессирующем РС
Исследования других противовоспалительных ДМТ при прогрессирующем РС дали обманчивые результаты. Интерферон-бета (IFN-β) обладает комплексными иммуномодулирующими эффектами (подавление провоспалительных и повышающих уровень противовоспалительных цитокинов).Нет убедительных доказательств положительного влияния IFN-β на прогрессирование, хотя раннее лечение RRMS снижает конверсию в SPMS, что связано с его противовоспалительными свойствами [16,17,18,19]. При SPMS IFN-β значительно увеличивал время до подтвержденного прогрессирования инвалидности по сравнению с теми, кто получал плацебо в европейском исследовании SPMS IFN-β-1b [91]. Однако противоречивые результаты наблюдались в североамериканском исследовании SPMS IFN-β-1b, которое не показало разницы во времени до 6-месячного устойчивого прогрессирования EDSS по сравнению с плацебо [92].Был проведен апостериорный объединенный анализ данных клинических испытаний обеих групп, чтобы лучше прояснить это несоответствие, и он показал, что пациенты в европейских исследованиях, которым лечение помогло, были значительно моложе (41 год по сравнению с 46,9 года, ppp93). Отсутствие пользы Уровень IFN-β-1b у пациентов с SPMS с менее активным заболеванием был подтвержден и в других исследованиях SPMS [94,95]. Исследования IFN-β в PPMS также были в значительной степени неоднозначными, с отрицательными результатами по первичным (подтвержденное прогрессирование инвалидности) и большинство вторичных конечных точек [96,97,98], хотя в одном испытании наблюдались значительные различия в оценках MSFC, объеме поражения T2 на МРТ и объеме поражения T1 на МРТ после 2 лет лечения в пользу IFN-β-1a [98].Глатирамера ацетат (GA), синтетический полипептид со сложным и не совсем понятным иммуномодулирующим механизмом действия, изучался на пациентах с PPMS в исследовании PROMiSe, многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании, сравнивающем GA и плацебо в течение 3-летний период [99]. Это испытание было успешным: в него было включено подавляющее большинство пациентов без признаков активности болезни. GA снижал маркеры радиологической активности (повреждения, усиливающие гадолиний и накопление повреждений T2), и имел некоторое преимущество в прогрессировании инвалидности у мужчин, но не влиял на первичный результат, и исследование было прекращено досрочно [99,100].Как обсуждалось ранее в этой рукописи, исследование INFORMS не показало положительного эффекта финголимода (Gilenya ® ) на снижение подтвержденного ухудшения трудоспособности у пациентов с PPMS [77]. Первичная конечная точка была определена по совокупности результатов, включая EDSS, T25FW и 9HPT. Пользы финголимода в отношении общей инвалидности не было (ОР = 0,95, 95% ДИ 0,80–1,10, p = 0,544). Финголимод не изучался в SPMS. Натализумаб (Tysabri ® ) представляет собой моноклональное антитело, которое оказывает сильное противовоспалительное действие, ингибируя интегрин альфа-4 и впоследствии предотвращая миграцию Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер.В исследовании ASCEND оценивалось влияние натализумаба на общий балл, включающий EDSS, T25FW и 9HPT у пациентов с ВПРС [101]. Никакого улучшения не наблюдалось в отношении комбинированного первичного результата и индивидуально для EDSS и 9HPT, хотя в ретроспективном анализе наблюдалось снижение прогрессирования функции руки на 44%, измеренное с помощью 9HPT (OR 0,56, 95% ДИ 0,40–0,80, p = 0,001). Ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело, нацеленное на антиген CD20 на пре-B-клетки и зрелые B-клетки, которые десятилетиями использовались при многих аутоиммунных неврологических заболеваниях центральной и периферической нервной системы [102].Подобно окрелизумабу, он вызывает быстрое и глубокое истощение В-клеток за счет антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC), что приводит к гибели В-клеток [73,74]. Ритуксимаб использовался не по назначению для лечения прогрессирующего рассеянного склероза в некоторых странах, и в обсервационных исследованиях были получены давние доказательства его эффективности для контроля активности воспалительного заболевания [103]. Кроме того, как обсуждалось выше, недавнее исследование также предполагает, что ритуксимаб значительно задерживает подтвержденное прогрессирование SPMS [71].В исследовании OLYMPUS оценивалось влияние ритуксимаба на прогрессирование инвалидности у пациентов с ППРС [70]. Это было многоцентровое плацебо-контролируемое исследование фазы 2/3 с участием 439 пациентов с PPMS в течение 96 недель. Не было различий в первичной конечной точке в общей когорте (время до 12-недельного подтвержденного прогрессирования инвалидности с использованием EDSS на 96-й неделе). Было отмечено значительное влияние на объем поражения Т2, который был ниже при приеме ритуксимаба. Важным моментом этого исследования является результат анализа подгрупп, который показал значительную разницу в первичной конечной точке в подгруппе пациентов, у которых было p = 0.010) и 0,41 (p = 0,007), соответственно), тогда как пациенты, получавшие ритуксимаб, которые были старше 51 года и не имели на исходном уровне усиливающихся поражений, имели незначимые, но худшие результаты, чем в группе плацебо (отношение рисков 1,27 (p = 0,425). )). Это подчеркивает преимущественно противовоспалительный эффект терапии В-клетками при РС. Имеются доказательства присутствия лимфоидных фолликулоподобных структур в мозговых оболочках, которые обычно прилегают к крупным субпиальным поражениям и связаны с более тяжелой корковой патологией и ускоренное прогрессирование инвалидности у пациентов с ВПРС [14,15].На основании этих наблюдений была выдвинута гипотеза о возможной роли этих лимфоидных фолликулов в поддержании коркового повреждения и ускорении клинического ухудшения, и был оценен эффект интратекального ритуксимаба, поскольку внутривенный ритуксимаб не проникает через гематоэнцефалический барьер [104,105,106,107]. Исследование RIVITALISE, рандомизированное двойное слепое исследование внутривенного и интратекального ритуксимаба у пациентов с ВПРС, показало, что интратекальный ритуксимаб временно снижал количество В-клеток в спинномозговой жидкости и не оказывал стойкого воздействия на биомаркеры спинномозговой жидкости [104].В недавнем исследовании оценивалась безопасность и эффективность интратекального ритуксимаба у восьми пациентов с прогрессирующим РС, у которых было очаговое лептоменингеальное усиление контраста на усиленном контрастом T2-FLAIR [105]. Наблюдалось временное снижение В-клеток и биомаркеров в спинномозговой жидкости (снижение уровней хемокинового лиганда 13 (CXCL-13) с увеличением уровня фактора активации В-клеток, принадлежащих к семейству TNF (BAFF)), наряду с глубоким периферическим истощением В-клеток; однако количество лептоменингеальных поражений не изменилось.Другие виды иммуномодулирующей и иммуносупрессивной терапии были исследованы при ПМС. Примеры включают азатиоприн [108,109,110], циклофосфамид [111,112,113,114], внутривенные иммуноглобулины [110,115], метотрексат [116,117,118], циклоспорин [109,119], микофенолятмофетил [120], лаквинимод [121298] и 122PBP. Результаты этих испытаний были в основном отрицательными, без улучшения или умеренного улучшения маркеров прогрессирования инвалидности.

Цитоплазматическая и митохондриальная передача сигналов кальция: двусторонняя связь

  1. Женевьева Дюпон1
  1. 1 Отделение теоретической хронобиологии, Факультет наук, Свободный университет Брюсселя (ULB) CP231, B1050 Брюссель, Бельгия
  2. 2 UMR-S 1174 Inserm, Université Paris-Sud, 91405 Орсе, Франция
  1. Для корреспонденции: gdupont ulb.ac.be

Абстрактные

Внутриклеточные сигналы Ca 2+ хорошо организованы во всех типах клеток и запускают множество жизненно важных физиологических процессов. Временное и пространственное характеристики цитозольного повышения Ca 2+ в основном регулируются потоками этого иона через мембрану эндоплазматического / саркоплазматического ретикулума и плазматическая мембрана.Однако различные транспортеры Ca 2+ также обеспечивают обмен Ca 2+ между цитоплазмой и митохондриями. Повышение содержания Ca 2+ в митохондриях стимулирует выработку АТФ, что позволяет клеткам справляться с повышенным спросом на энергию, создаваемым стимулом. Менее широко ценится тот факт, что обработка Ca 2+ митохондриями также формирует цитозольные сигналы Ca 2+ . В самом деле, частота, амплитуда и продолжительность увеличения цитозольного Ca 2+ может быть изменена путем изменения скорости транспорта Ca 2+ в митохондрии или из них.В этом обзоре мы фокусируемся на взаимодействии между митохондриями и передачей сигналов Ca 2+ , выделяя не только последствия цитозольных изменений Ca 2+ на митохондриальный Ca 2+ , но и то, как динамика цитозольного Ca 2+ контролируется модификациями свойств обработки Ca 2+ и метаболизма митохондрий.

Митохондрии – это органеллы, обнаруженные почти во всех типах клеток эукариотических организмов, за исключением эритроцитов. (Репсольд и Жубер 2018).Они характеризуются двумя мембранами: внутренней митохондриальной мембраной (IMM), которая окружает митохондриальный матрикс. и внешняя митохондриальная мембрана (OMM). Эти две мембраны находятся на расстоянии нескольких нанометров друг от друга и ограничивают так называемую межмембранную пространство (IMS). OMM гладкий и очень проницаемый для большинства растворенных веществ, тогда как IMM непроницаем. Кроме того, IMM складывается в кристы, что позволяет увеличить поверхность этой мембраны (El-Hattab et al.2018). Митохондрии образуют несвязанные, функционально разные образования (Collins et al. 2002), и их количество варьируется от десятков (в лимфоцитах [Potter and Ward 1942]) до тысяч (в гепатоцитах) на клетку (Weibel et al. 1969). Обычно их считают сфероцилиндрами шириной 1 мкм и длиной от 1 до 10 мкм. Эти органеллы широко различные размеры также демонстрируют неоднородное клеточное распределение с более плотной агрегацией митохондрий вокруг ядра чем на периферии клетки (Collins et al.2002). Неоднородность дополнительно усиливается динамическим поведением этих органелл. Действительно, митохондрии непрерывно движутся вдоль цитоскелета. Они способны расти, делиться или сливаться друг с другом (Wang et al. 2012). Более того, в стрессовых условиях они могут подключаться и образовывать сеть, которая позволяет лучше адаптироваться к поддерживать клеточный гомеостаз (Zemirli et al. 2018).

Роли митохондрий многочисленны и, в частности, включают регуляцию клеточного цикла, апоптоз, биоэнергетику, а также гомеостаз Ca 2+ (Murphy and Hartley 2018).Действительно, хотя передача сигналов Ca 2+ в невозбудимых клетках в основном включает потоки между цитозолем, плазматической мембраной (ПМ) и эндоплазматической оболочкой. reticulum ([ER], основное хранилище Ca 2+ клетки), митохондрии, а также другие органеллы, такие как лизосомы, способны изменять цитозольные сигналы Ca 2+ (Dupont et al. 2011; Patel and Муаллем 2011). В состоянии покоя концентрация Ca 2+ внутри митохондрий того же порядка, что и в цитозоле (∼0.1 мкм). Тесное соприкосновение митохондрий и мембран ER способствует обмену Ca 2+ между этими органеллами (Rizzuto et al. 1998; Csordás et al. 1999, 2010). Цитозольный Ca 2+ увеличивается, в основном в результате высвобождения ER Ca 2+ через инозитол-1,4,5-трифосфатный рецептор (IP 3 R), действительно может передаваться в митохондрии через различные транспортеры, расположенные в мембранах митохондрий. В качестве митохондрии могут поглощать большие количества цитозольного Ca 2+ , эта секвестрация модифицирует количественные и динамические характеристики передачи сигналов Ca 2+ в цитозоле (Nicholls and Chalmers 2004).

Ca 2+ является важным активатором митохондриального метаболизма и стимулирует синтез молекул АТФ (рис. 1А). Примечательно, что Ca 2+ активирует три дегидрогеназы, участвующие в цикле Кребса (Rizzuto et al. 2012). Этот цикл окисляет ацетил-кофермент А, обычно выделяемый пируватом, образующимся при гликолизе. Это окисление сопряжено с сокращением NAD + до NADH. Молекулы NADH, в свою очередь, передают свои электроны в цепь переноса электронов (ETC).Четыре первых комплекса ETC (I – IV) используют энергию, обеспечиваемую электронами, для экспорта протонов из матрицы в IMS, тем самым генерируя важная трансмембранная разность потенциалов между матрицей и ИММ (ΔΨ). ΔΨ митохондрий в состоянии покоя составляет около 150–160 мВ, отрицательный внутри. Комплекс V, представляющий собой F 1 F 0 -АТФ-синтазу, потребляет энергию, обеспечиваемую электрохимическим градиентом, для синтеза АТФ (Murphy and Hartley 2018).ΔΨ имеет решающее значение не только для производства энергии, но и для потоков Ca 2+ в митохондрии и из них. Действительно, транспортеры Ca 2+ через IMM являются электрогенными и зависят от электрохимического градиента Ca 2+ между цитозолем и митохондриальным матриксом. Таким образом, изменения ΔΨ влияют на баланс между притоком и оттоком митохондриальной Ca 2+ . Интересно, что это не относится к переносчикам в ЭР, где потоки протонов и других одновалентных катионов компенсируют возможные вариации из-за транспорта Ca 2+ (Meissner 1981).Нарушения в митохондриальной динамике Ca 2+ могут быть связаны с патологическими состояниями: нарушения потоков Ca 2+ , молекулярных компонентов митохондрий или расстояния между митохондриями и ER могут привести к нарушению биоэнергетики. клетки или клеточной смерти (Contreras et al. 2010; Naon and Scorrano 2014; Mishra 2016; Wang et al. 2016). Таким образом, Ca 2+ представляет собой сигнал жизни и смерти, который точно регулируется молекулярными и геометрическими параметрами (Berridge et al.1998).

Рисунок 1.

Схематическое изображение некоторых ключевых аспектов митохондриальной динамики Ca 2+ и взаимодействия между Ca 2+ и митохондриальным метаболизмом ( A ). Обмены Ca 2+ между цитозолем и митохондриями позволяют активировать митохондриальный метаболизм за счет усиления цикла Кребса и цепь переноса электронов (ETC).( B ) Мембраны ER и митохондрии связаны через связывающие белки (PERK, FATE, GRP75, Mfn и другие, не указанные в этой упрощенной схеме) с образованием мембран, ассоциированных с митохондриями (МАМ). Эти мембраны ограничивают области, в которых Ca 2+ может достигать высоких концентраций. ( C ) Электроны НАДН, образующиеся в цитозоле в результате гликолиза, переносятся в митохондрии с помощью малат-аспартатной кислоты. шаттл (МАС).Аспартат-глутаматный носитель (AGC) MAS активируется цитозольным Ca 2+ . При высокой митохондриальной концентрации Ca 2+ активация цикла Кребса потребляет α-кетоглутарат и ограничивает влияние MAS. OGC означает носитель оксоглутарата (подробности см. в тексте). ( D ) Ca 2+ должен пересечь две мембраны, чтобы войти внутрь митохондрии: внешнюю митохондриальную мембрану (OMM) и внутреннюю митохондриальную мембрану. мембрана (IMM).Первый проходит через зависимый от напряжения анион-селективный канал (VDAC), неселективный канал. Более Специфические транспортеры Ca 2+ участвуют в пересечении IMM (подробности см. в тексте).

В этом обзоре мы фокусируемся на взаимодействии между митохондриями и передачей сигналов Ca 2+ , выделяя не только последствия цитозольных изменений Ca 2+ на митохондриальный Ca 2+ , но также то, как цитозольный Ca 2+ динамика может быть изменена модификациями свойств обработки Ca 2+ и метаболизма митохондрий.Сначала мы перечисляем основные митохондриальные транспортеры Ca 2+ и приводим доказательства влияния их активности на митохондриальную и цитозольную динамику Ca 2+ . Далее мы сосредоточимся на поре перехода митохондриальной проницаемости (mPTP) и на ее менее известном участии. в митохондриальной динамике Ca 2+ . Затем обсуждается двунаправленная связь между передачей сигналов Ca 2+ и метаболизмом, главной физиологической мишенью митохондриального роста Ca 2+ .В последнем разделе мы сообщаем о наблюдениях, подчеркивающих важность пространственного расположения. транспортеров Ca 2+ , расположенных в ЭПР и митохондриальных мембранах.

МИТОХОНДРИАЛЬНЫЙ Ca

2+ ТРАНСПОРТЕРЫ

При стимуляции клеток цитоплазматическое увеличение Ca 2+ передается в митохондрии. Ионы Ca 2+ должны пересечь две мембраны, чтобы перейти из цитозоля в матрикс митохондрий (рис.1D). Ca 2+ сначала проходит через OMM через сильно выраженный потенциал-зависимый анион-селективный канал (VDAC). Этот канал ведет себя как диффузионная пора, проницаемая для ионов и небольших гидрофильных метаболитов, что обеспечивает высокую проницаемость ОММ. VDAC существует в трех изоформах (1,2,3) и отображает несколько состояний проводимости (Shoshan-Barmatz et al. 2018). Так называемые «закрытые» состояния (т.е. состояния с более низкой проницаемостью для метаболитов) имеют самую высокую проницаемость. к Ca 2+ (Тан и Коломбини, 2007).В клетках HeLa, стимулированных гистамином, сверхэкспрессия трех изоформ VDAC вызывает увеличение митохондриальной Уровни Ca 2+ , тогда как подавление их экспрессии имеет тенденцию к снижению митохондриального захвата Ca 2+ (de Stefani et al. 2012). Сходным образом в эмбриональных фибробластах мышей нокаут VDAC1 ограничивает индуцированное агонистами митохондриальное поглощение Ca 2+ (Monaco et al. 2015). В клетках сердца VDAC2-зависимый митохондриальный захват Ca 2+ играет критическую модулирующую роль в регуляции сердечного ритма, скорее всего, за счет контроля пространственного и временная протяженность увеличения Ca 2+ в цитозоле (Shimizu et al.2015). Однако чаще всего предполагается, что в физиологических условиях транспорт Ca 2+ через VDAC через OMM кинетически не является ограничивающим.

Перенос Ca 2+ из IMS в митохондриальный матрикс намного сложнее. Различные транспортеры действительно экспрессируются в IMM (Fig. 1D). Ионы Ca 2+ входят в митохондрии через канал, известный как митохондриальный унипортер Ca 2+ (MCU).MCU расположен в IMM, обладает высокой селективностью по отношению к Ca 2+ и ингибируется рутением красным. Открытие унипортера имеет сигмоидальную зависимость от цитозольного Ca 2+ и характеризуется довольно низким сродством к Ca 2+ ( K d ∼2–10 мкм) (Mallilankaraman et al. 2012; Csordás et al.2013; Paillard et al.2017). Однако эффективная зависимость MCU от Ca 2+ сложна, поскольку, когда Ca 2+ входит в митохондриальный матрикс, он вызывает уменьшение ΔΨ, что снижает движущую силу для входа Ca 2+ .Хотя существование унипортера Ca 2+ постулировалось в течение нескольких десятилетий благодаря функциональным исследованиям митохондриального поглощения Ca 2+ , его молекулярная идентичность была идентифицирована намного позже как MCU 40 кДа (Baughman et al. 2011; де Стефани и др. 2011). Олигомеры MCU образуют высокоселективную пору Ca 2+ , которая является частью мультибелкового комплекса, состоящего из большого количества регуляторов, в частности, митохондрий, поглощающих белки 1,2,3 Ca 2+ (MICU 1,2,3) и основной регулятор MCU (EMRE).Эти регуляторы позволяют точно настроить открытие поры MCU (Mammucari et al.2018; Nemani et al.2018; Penna et al.2018) и модулировать сигмоидальную зависимость от Ca 2+ MCU (Csordás et al.2013; Patron et al. 2014) . Определенная стехиометрия между MCU и его регуляторами может быть причиной наблюдаемых тканеспецифичных различий. активности унипортера и объясняет, например, изменение динамики Ca 2+ , наблюдаемое в митохондриях сердца и печени (Paillard et al.2017; Wacquier et al. 2017). Действительно, поскольку MICU1 меньше экспрессируется в кардиомиоцитах, скорость поглощения Ca 2+ выше при низких концентрациях Ca 2+ в цитозоле, но меньше при высоких уровнях Ca 2+ в цитозоле по сравнению с гепатоцитами, которые экспрессируют гораздо больше. MICU1. Это тканеспецифическое соотношение экспрессии MICU1: MCU очень высоко. релевантны, поскольку клетки сердца, характеризующиеся соотношением экспрессии MICU1: MCU, аналогичным печеночному, демонстрируют сократительную дисфункцию (Paillard et al.2017). Интересно, что в подходах к моделированию можно дать унифицированное описание динамики митохондриального Ca 2+ в разных типах клеток, учитывая уровень экспрессии MCU (который ниже в клетках сердца). [Fieni et al. 2012]) и соотношение экспрессии MICU1: MCU (Wacquier et al. 2017). Фактически, регулирование MCU очень сложное и подробно описано в недавних обзорах (Giorgi et al.2018; Nemani et al.2018; Wang et al. 2018). Хотя MCU является преобладающим механизмом импорта Ca 2+ , сообщалось о других транспортных системах, обеспечивающих митохондриальный захват Ca 2+ . К таким системам относятся митохондриальные рецепторы рианодина в кардиомиоцитах и ​​нейронах (Jakob et al., 2014), митохондриальный коннексин 43 в сердечных клетках (Gadicherla et al., 2017) и быстрый режим захвата Ca 2+ (RaM) в кардиомиоцитах и ​​гепатоцитах. (Бунтинас и др., 2001). Однако точные роли этих каналов остаются неуловимыми.

Ca 2+ экструдируется из митохондрий через обменники. IMM имеет два основных типа обменников Ca 2+ : обменник H + / Ca 2+ (mHCX, экспрессируется в основном в невозбудимых клетках) и обменник Na + / Ca 2+ (NCX , экспрессируется преимущественно в возбудимых клетках). Активность mNCX приписывается белку NCLX (Palty et al. 2010). Обычно считается, что этот переносчик импортирует три Na + в обмен на один Ca 2+ , хотя точная стехиометрия этого переносчика все еще остается спорной (Kim et al.2013). NCLX является электрогенным и его активность зависит от ΔΨ. Он некооперативно активируется митохондриальным Ca 2+ , тогда как он кооперативно регулируется Na + с коэффициентом Хилла 2 (Wingrove and Gunter 1986). Интересно, что было показано, что NCLX отображает режим обратной транспортировки. Это происходит в деполяризованных митохондриях, под контролем белка митофузин 2. Этот обратный режим может иметь значение при патологических состояниях, когда ΔΨ временно или хронически коллапсирует, поскольку захват Ca 2+ MCU зависит от ΔΨ (Samanta et al.2018).

Природа mHCX все еще остается актуальной и спорной проблемой. Некоторые сообщения предполагают, что лейциновая молния EF для рук, содержащая трансмембранный белок (LETM1) отвечает за эту активность. Действительно, in vitro LETM1 способствует электрогенному обмену H + и Ca 2+ (Цай и др., 2014). Кроме того, клетки HeLa, которые не экспрессируют LETM1, демонстрируют более высокие уровни митохондриального Ca 2+ , что подчеркивает важность LETM1 в оттоке Ca 2+ (Shao et al.2016). Однако другие исследования показывают, что митохондриальный отток Ca 2+ опосредуется NCLX, а не LETM1 в клетках HeLa. Действительно, в клетках, стимулированных гистамином для выработки цитозольного и митохондриальные сигналы Ca 2+ , избыточная экспрессия LETM1 не изменяет скорость оттока Ca 2+ из митохондрий (de Marchi et al. 2014b). Другие группы также предполагают, что LETM1 является обменником K + / H + . В этом случае LETM1 будет изменять активность NCLX, возможно, путем изменения осмотического баланса (Austin et al.2017).

Благодаря действию унипортера и обменников, цитозольные сигналы Ca 2+ передаются в митохондрии. Таким образом, колебания Ca 2+ могут наблюдаться в этих органеллах (Ishii et al. 2006). В некоторых типах клеток митохондрии способны интегрировать цитозольные колебания Ca 2+ . Например, в миоцитах желудочков кошек цитозольные колебания вызывают прогрессирующее повышение митохондриальный уровень Ca 2+ (Седова и др.2006 г.). В гепатоцитах сами митохондриальные сигналы Ca 2+ интегрируются на разные уровни активации метаболизма (Hajnóczky et al. 1995). Физиологические последствия этого увеличения митохондриального Ca 2+ были подробно описаны (Jouaville et al. 1999; Denton 2009; Griffiths and Rutter 2009; Williams et al. 2015). Меньше внимания уделяется тому факту, что митохондрии изменяют передачу сигналов Ca 2+ в цитозоле как за счет секвестрации, так и за счет высвобождения Ca 2+ .Эксперименты и математические модели подчеркивают четко определенные различия в фазах колебаний Ca 2+ в разных компартментах (ER, цитозоль и митохондрии). Интересно, что между двумя последовательными цитозольные пики колебаний, митохондрии медленно высвобождают Ca 2+ , в то время как ER все еще пополняется. Это предполагает, что митохондрии способны постепенно высвобождать Ca 2+ , накопленный во время одного всплеска, что позволяет реактивацию IP 3 R и запуск нового всплеска (Ishii et al.2006; Wacquier et al. 2016). Таким образом, высвобождение Ca 2+ из митохондрий частично отвечает за повышение пейсмейкера Ca 2+ в цитозоле, которое постепенно активирует IP 3 R и стимулирует высвобождение Ca 2+ из ER до начала каждый всплеск колебаний. Это подтверждается данными, полученными в разных типы клеток при использовании ингибиторов MCU или NCLX. Например, в клетках HeLa, стимулированных гистамином, опосредованная миРНК снижение экспрессии MCU имеет тенденцию замедлять цитозольные колебания (рис.2А, Б). Это объясняется меньшим накоплением Ca 2+ в митохондриях и, следовательно, более слабой последующей реактивацией IP 3 R (Wacquier et al., 2016). В клетках того же типа добавление CGP37157, ингибитора NCLX, способствует быстрым колебаниям (Hernández-SanMiguel et al. 2006). Более сильное влияние изменения экспрессии MCU наблюдается в тучных клетках, в которых провоспалительный лейкотриен C4 сигнал вызывает затухающие колебания Ca 2+ в цитозоле.Если MCU сбивается в этих ячейках, затухание значительно ускоряется (Samanta et al. 2014). Митохондрии также оказывают значительное влияние на электрическую активность сердечных клеток. Эта активность связана с высвобождением Ca 2+ из саркоплазматического ретикулума (SR) и вызывает спонтанное сердцебиение. Такое нарушение увеличивает риск аритмия. В кардиомиоцитах эта спонтанная электрическая активность чувствительна к нарушениям митохондриальных потоков Ca 2+ .Ингибирование MCU Ru360 действительно снижает частоту этих ударов. Аналогичным образом, подавление NCLX с помощью CGP37157 полностью подавляет спонтанное высвобождение Ca 2+ и связанные с ним биения (Xie et al. 2018).

Фигура 2.

Влияние молчания митохондриального унипортера Ca 2+ (MCU) на цитозольные колебания Ca 2+ .( A ) Цитозольная флуоресценция Ca 2+ -зонда в клетках HeLa, стимулированных гистамином 3 мкм. Колебания Ca 2+ , индуцированные гистамином, резко отличаются в контрольных клетках (синий) по сравнению с таковыми в клетках с молчанием MCU. (красный), показывая, таким образом, как обработка Ca 2+ митохондриями может влиять на цитозольные сигналы Ca 2+ . ( B ) Средний период колебаний Ca 2+ показан на панели A .В клетках с молчанием MCU период цитозольных колебаний Ca 2+ значительно увеличен по сравнению с контрольными клетками. ( C ) Коэффициент вариации (CV) (стандартное отклонение / среднее значение) временного интервала между двумя последовательными пиками этих колебаний. Ячейки с глушителем MCU показывают более низкую CV, что связано с более регулярными всплесками. (Данные взяты с разрешения, из Wacquier et al. 2016.)

В клетках HeLa отдельные митохондрии одной отдельной клетки демонстрируют неоднородности в своих профилях Ca 2+ после стимуляции гистамином (Suzuki et al.2014). Остается установить, являются ли такие различия результатом вариаций уровней экспрессии транспортеров Ca 2+ , буферной силы митохондрий Ca 2+ или сочетания ER-митохондрий. Однако подходы к моделированию предсказывают, что изменения в митохондриальной свойства (в частности, буферизация Ca 2+ или уровень MCU) значительно изменяют амплитуду митохондриальных ответов Ca 2+ . Помимо этих неоднородностей, митохондрии могут быть источником молекулярного шума из-за их небольшой объем.Это видно экспериментально и в стохастических моделях (Лу и др., 2016; Гонзе и др., 2018). Колебания концентраций Ca 2+ в митохондриях могут передаваться на скорость транспорта Ca 2+ и, таким образом, на цитозольные сигналы Ca 2+ . В соответствии с этой гипотезой, рассмотрение митохондрий в стохастических моделях для колебаний Ca 2+ увеличивает их коэффициент вариации ([CV], определяемый как отношение между стандартным отклонением и средним значением межспайковых интервалов) ~ 20% (Gonze et al.2018). Клетки HeLa с молчанием MCU обнаруживают колебания Ca 2+ , характеризующиеся более низким CV, чем в контрольном случае (рис. 2C; Wacquier et al. 2016). Этот эффект объясняется как увеличением периода, так и стохастическими нарушениями обменов Ca 2+ . Другими словами, соединение между цитозольной и митохондриальной передачей сигналов Ca 2+ имеет свою цену с точки зрения регулярности цитозольных спайков Ca 2+ .

МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ПРОНИЦАЕМОСТЬ ПЕРЕХОДНАЯ ПОРА

При некоторых обстоятельствах, таких как митохондриальная перегрузка Ca 2+ или метаболический стресс, может наблюдаться внезапное увеличение проницаемости IMM.Это явление, называемое проницаемостью переход (PT) приписывается открытию неселективного канала, митохондриальной проницаемой переходной поры (mPTP). Устойчивое открытие этой поры приводит к утечке ионов, метаболических молекул и проапоптотических агентов, что приводит к набухание митохондрий, рассеяние электрохимического градиента, нарушение продукции АТФ и, наконец, гибель клеток (Giorgio et al.2018). Свойства и регуляция mPTP были освещены в конце 1970-х годов в известных работах Hunter et al.(1976) и Хантер и Хаворт (1979a, b, c). Раскрытию mPTP способствует Ca 2+ , внемитохондриальный pH, жирные кислоты, белок циклофилин D (CyPD), активные формы кислорода (ROS) или неорганические фосфаты. Он ингибируется другими двухвалентными ионами (Mg 2+ , Sr 2+ , Mn 2+ ), нуклеотидами, подкислением матрикса, ΔΨ или циклоспорином A (CsA), лекарством, широко используемым для изучения mPTP ( Сабо и Зоратти 2014). Интересно, что митохондриальный Ca 2+ необходим для открытия mPTP: в суспензии митохондрий открытие PTP (оценивается по набуханию митохондрий) может быть вызван такими лекарствами, как оксид фениларсина (PhAsO) или p -гидроксифенилглиоксаль (OH-PGO).В присутствии проникающего через мембрану BAPTA-AM, ответственного за хелатирование митохондрий Ca 2+ , открытие поры, вызванное PhAsO или OH-PGO, блокируется. Это указывает на решающую роль митохондриальной Ca 2+ , даже в остаточных количествах. Однако матрица Ca 2+ сама по себе не всегда достаточна, чтобы вызвать раскрытие PTP, поскольку в тех же экспериментах без PhAsO набухания не наблюдается. или добавление OH-PGO (Giorgio et al.2018).

Однако, несмотря на его раннее открытие и характеристику, mPTP все еще является предметом интенсивных исследований, поскольку его молекулярная природа была неразгаданной до недавнего времени. Долгое время считалось, что mPTP формируется на сайте контактов между IMM и OMM как комплекс между VDAC и переносчиком адениновых нуклеотидов (ANT). Однако эта идея была отклонена на основании экспериментов с генетической делецией этих компонентов: митохондрии, лишенные ANT или VDAC, все еще могут подвергаться PT, ингибируемый CsA (Kokoszka et al.2004; Baines et al. 2007). Затем было предложено участие F 1 F 0 -АТФ-синтазы в PT, поскольку было обнаружено, что CyPD, индуктор mPTP, связывает этот комплекс и способствует его частичная дезактивация, эффект, который может быть устранен с помощью CsA (Giorgio et al. 2009). Это было подтверждено экспериментами с использованием очищенных димеров АТФ-синтазы, восстановленных в липидных бислоях. В таком системы, можно инициировать открытие канала, электрофизиологические свойства которого аналогичны таковым mPTP (Giorgio et al.2013).

Молекулярная идентификация PTP позволила лучше понять взаимодействие между индукторами PT и сама поры. Например, обратимое протонирование остатка гистидина, расположенного в олигомицине, придающем чувствительность белковая единица АТФ-синтазы (OSCP) ингибирует открытие поры (Antoniel et al.2018). Недавно был идентифицирован сайт связывания Ca 2+ АТФ-синтазы, который позволяет открывать поры.Связывание изменяет конформацию комплекса, что приводит к открытию поры (Giorgio et al., 2017).

Несмотря на недавнюю молекулярную идентификацию, точное местоположение поры в АТФ-синтазе все еще остается неизменным. проблема. По этому поводу возникают две гипотезы: поры формируются либо между двумя мономерами АТФ-синтазы, либо в C субъединичное кольцо фермента (основная трансмембранная субъединица, образующая ротор F 0 ).В обоих случаях представляется необходимым этап димеризации: АТФ-синтазы, очищенные в липидном бислое, не проявляют любая проводимость в их мономерной форме, но они проницаемы, когда собраны в димеры (Giorgio et al. 2013, 2017). Кроме того, было высказано предположение, что открытие поры связано с диссоциацией димеров, поскольку открытие поры mPTP приводит к увеличению соотношения мономер / димер. Поскольку субъединицы C, по-видимому, играют роль в этой диссоциации, открытие димеров АТФ-синтазы могло бы быть результатом реорганизации С-кольца (Bonora et al.2013, 2017). Тем не менее, также сообщалось, что открытие PTP может происходить даже в отсутствие C субъединиц (He et al. 2017).

Как упоминалось выше, открытию mPTP способствуют ROS (Bernardi et al. 2006), которые могут образовываться как следствие продукции АТФ митохондриями и важны для клеточной передачи сигналов, хотя они также способствуют окислительному стрессу и повреждению клеток (Feissner et al.2009 г.). Перегрузка митохондрий Ca 2+ увеличивает продукцию ROS за счет распада комплекса II. Эти индуцированные Ca 2+ ROS впоследствии активируют открытие mPTP и гибель клеток (Hwang et al. 2014). С другой стороны, в зависимости от целевого белка, типа и концентрации АФК и продолжительности воздействия, АФК могут стимулировать или ингибировать передачу сигналов Ca 2+ (Csordás and Hajnóczky 2009; Tadic et al. 2014). Например, на границе ER-митохондрии H 2 O 2 , генерируемый перегрузкой Ca 2+ , модулирует вызванное агонистом высвобождение и колебания Ca 2+ (Booth et al.2016). Этот эффект может быть из-за изменений в окислительно-восстановительной среде и, следовательно, в окислительно-восстановительном состоянии IP 3 R1 (Joseph et al. 2018). Таким образом, существует сложная перекрестная связь между сигналами Ca 2+ , продукцией ROS и открытием mPTP, которая часто не регулируется при тяжелых патологиях человека, таких как сердечно-сосудистые заболевания. болезни, рак и нейродегенерация (Feissner et al. 2009; Marchi et al. 2017).

Физиологическая роль mPTP зависит от его состояния проводимости.Действительно, mPTP может открываться в двух состояниях: низком и высоком. режимы проводимости (рис. 3А). Последний хорошо известен и возникает при стрессовых или патологических состояниях. В этом случае поры становятся проницаемыми. до больших молекул (<1,5 кДа). Это открытие физиологически необратимо, приводит к рассеянию ΔΨ и запускает апоптоз клеток (Brenner and Moulin 2012). Патологические последствия, связанные с mPTP, обычно связаны с повышенным захватом Ca 2+ и перегрузкой, что способствует открытию поры.Например, mPTP играет роль в ишемии / реперфузии. травма (I / RI): когда кровоток в сосуде перекрывается, а затем восстанавливается, инфаркт, размер которого уменьшается на ингибирует mPTP (Bulluck et al., 2016). Этот эффект связан с притоком митохондрий Ca 2+ , поскольку ингибирование MCU защищает нейроциты от I / RI (Yu et al., 2016). Поскольку субъединица C АТФ-синтазы, по-видимому, является основным компонентом mPTP, она, вероятно, играет важную роль в I / RI (Morciano et al.2015). Недавно были разработаны препараты, нацеленные на C-субъединицы. Путем введения этих соединений в фазе реперфузии, скорость апоптоза клеток действительно снижена (Morciano et al. 2018). Гиперчувствительность mPTP также встречается при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона. болезнь или болезнь Паркинсона (Pérez and Quintanilla, 2017). Напротив, снижение склонности поры к переходу в открытое состояние может привести к раку (Rasol et al.2010).

Рисунок 3.

Пора перехода митохондриальной проницаемости (mPTP) может открываться в двух режимах проводимости. ( A ) Схематическое изображение открытия mPTP в режимах низкой ( слева, ) и высокой ( справа, ) проводимости. ( B ) Экспериментальное наблюдение переходных отверстий mPTP в режиме низкой проводимости.Каждый график показывает локальную концентрацию Ca 2+ в четко определенном микродомене астроцита. Эти временные возвышения приписываются mPTP как добавление CsA снижает вероятность возникновения этих событий. Данные взяты из Agarwal et al. (2017) с разрешения. ( C ) Ca 2+ , измеренный во внемитохондриальной среде суспензии митохондрий, экстрагированных из гепатоцитов. После нескольких добавлений Ca 2+ в среду (стрелки) mPTP открывается в режиме высокой проводимости.Это видно благодаря увеличению Ca 2+ в среде в результате утечки митохондриального Ca 2+ через mPTP в его состоянии высокой проводимости. См. Wacquier et al. (2017) для экспериментальных методов.

Однако кажется, что PTP не только связан с патологическими состояниями, в частности, с его режимом низкой проводимости.Этот режим бывает кратковременным и мерцающим. В этом состоянии mPTP проницаем только для малых ионов (Ca 2+ , H + , K + ). Хотя точный механизм открытия и закрытия пор в режиме низкой проводимости еще предстоит полностью выяснить, это Состояние проводимости, по-видимому, участвует в различных физиологических реакциях. Например, в нейральных клетках-предшественниках повторяющиеся Открытия mPTP связаны с дифференцировкой нейронов, тогда как CsA (который блокирует мерцание mPTP) индуцирует пролиферацию клетки (Hou et al.2012). В эмбриональных фибробластах мыши репрограммированию в плюрипотентное состояние, по-видимому, благоприятствуют временные открытия mPTP. Действительно, эти отверстия активируют деметилирование промоторных областей генов плюрипотентности (Ying et al. 2018). В отличие от режима высокой проводимости, который необратимо приводит к диссипации ΔΨ, переходное открытие mPTP в режиме низкой проводимости может участвовать в гомеостазе Ca 2+ , позволяя высвобождать Ca 2+ из митохондрий.Таким образом, режим низкой проводимости позволит избежать перегрузки митохондрий Ca 2+ без нарушения биоэнергетики митохондрий, связанной с высвобождением метаболических субстратов. В митохондриях миоцитов эти события открытия действительно связаны с синхронизированными и зависимыми от CsA падениями матрицы Ca 2+ и потенциала митохондриальной мембраны. В этой системе эти события редки и остаются локализованными в отдельных митохондриях (Lu et al. 2016). Эти временные отверстия также косвенно наблюдались в покоящихся астроцитах при детальном наблюдении за ними. локальное и стохастическое увеличение цитозольного Ca 2+ , которое ингибируется CsA (рис.3B; Agarwal et al. 2017).

Поскольку mPTP в его режиме низкой проводимости проницаем для Ca 2+ , он, вероятно, изменяет передачу сигналов Ca 2+ в цитозоле. Это подтверждается экспериментами, проведенными на клетках HeLa: когда mPTP ингибируется CsA, колебания Ca 2+ в цитозоле немного замедляются (Wacquier et al. 2016). Однако, когда активность mPTP модулируется путем изменения уровня экспрессии C-субъединицы F 1 F 0 -ATP-синтазы в клетках HeLa, митохондриальные потоки Ca 2+ существенно не изменяются (De Marchi et al. .2014а). Правдоподобное объяснение этих явно противоречивых результатов состоит в том, что частота колебаний очень чувствительна. к небольшим изменениям Ca 2+ , которые могут быть не видны при измерении глобальных потоков при сверхмаксимальных концентрациях гистамина.

Динамика открытия mPTP в режиме высокой проводимости была подробно изучена в суспензиях митохондрий, представленных в добавки экзогенного Ca 2+ (рис.3С). В этих условиях большая часть Ca 2+ , добавленная во внемитохондриальную среду, быстро поглощается митохондриями через MCU. Последовательные добавления Ca 2+ , наконец, приводят к быстрому высвобождению секвестрированного Ca 2+ , вероятно, когда уровень митохондриального Ca 2+ достигает некоторой пороговой концентрации, ведущей к открытию mPTP в режиме высокой проводимости. Интересно, что раньше это массивное высвобождение Ca 2+ , базальный уровень Ca 2+ медленно увеличивается во внемитохондриальной среде.Это увеличение может отражать прогрессивно увеличивающееся открытие PTP в режиме низкой проводимости и / или уменьшение ΔΨ. Интересно, что Ichas et al. (1997) даже наблюдали бегущие волны Ca 2+ в препаратах митохондрий, взвешенных в геле. Эти волны были приписаны митохондриальному CICR из-за низкой проводимости. режим PTP (Oster et al. 2011). Как связаны регуляции одной и той же поры в двух модах, остается в значительной степени неизвестным.В математической модели Oster et al. (2011) постулировали два независимых механизма регуляции для двух режимов: активация pH матрикса и митохондриальный Ca 2+ для состояний с низкой и высокой проводимостью, соответственно. В качестве альтернативы, чтобы описать набухание митохондрий Ca 2+ в сердечных клетках, было высказано предположение, что пора переключается с режима низкой проводимости на режим высокой, если внемитохондриальная Уровень Ca 2+ повышается (Chapa-Dubocq et al.2018), что еще предстоит установить экспериментально.

МИТОХОНДРИАЛЬНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ

Митохондриальный Ca 2+ регулирует биоэнергетику различными способами. Во-первых, за счет увеличения пула НАДН в митохондриях, что необходимо для установления протонный градиент. Ca 2+ действительно активирует несколько ключевых ферментов цикла Кребса. Связываясь с изоцитрат- и α-кетоглутаратдегидрогеназами, Ca 2+ увеличивает их сродство к субстратам без изменения их максимальной скорости.Это увеличивает скорость реакции. этих ферментов (Williams et al. 2015). Ca 2+ также косвенно активирует пируватдегидрогеназу. Этот фермент регулируется обратимым фосфорилированием, катализируемым фосфатаза пируватдегидрогеназы (PDP). Когда Ca 2+ связывается с PDP, активность этого фермента увеличивается, что приводит к активации пируватдегидрогеназы (Denton 2009).

Ca 2+ также является активатором малат-аспартатного челнока (MAS), который эффективно обеспечивает перемещение электронов через IMM. из молекул НАДН, образующихся в цитозоле в процессе гликолиза (рис.1С). Поскольку митохондриальная мембрана непроницаема для НАДН, этот кофермент сначала метаболизируется в малат, который переносится в митохондрии с помощью транспортера α-кетоглутаратмалата (OGC). Там малат превращается в аспартат, который встречается вместе с сокращением NAD + до NADH. Ca 2+ регулирует активность аспартат-глутаматного носителя (AGC), который необходим для восполнения цитозольного малата. Ca 2+ активирует два основных AGC с высоким сродством (от 100 до 350 нм, в зависимости от ткани): цитрин (в сердце или печени) и аралар (в головном мозге, скелетных мышцах или сердце).Таким образом, активация МАС теоретически это еще один путь, с помощью которого увеличение Ca 2+ в цитозоле может стимулировать метаболизм митохондрий. Однако этот путь эффективен только вблизи базальных уровней Ca 2+ . Действительно, в митохондриях с более высоким содержанием Ca 2+ активация цикла Кребса вызывает снижение α-кетоглутарата, который является важным метаболитом MAS, поскольку он должны экспортироваться, чтобы обеспечить приток малата (Contreras et al.2007; Satrústegui et al. 2007).

Компоненты ETC также активируются Ca 2+ : активность комплексов I, III и IV, которые вытесняют протоны из матрицы, увеличивается вдвое за счет Ca 2+ (Territo et al. 2000; Глэнси и др., 2013 г .; Уильямс и др., 2015 г.). Однако неизвестно, осуществляется ли эта регуляция с помощью Ca 2+ в матрице или в IMS (Territo et al. 2000; Glancy et al. 2013). Кроме того, Ca 2+ способен связывать и активировать F 1 F 0 -АТФ-синтазу (Territo et al.2000). Поскольку Ca 2+ является основным активатором метаболизма, неудивительно, что изменение митохондриальных транспортеров Ca 2+ ухудшает биоэнергетику. Подавление LETM1 вызывает снижение митохондриальных уровней Ca 2+ и нарушение потребления кислорода (Doonan et al. 2014). В мутантных фибробластах MICU1 повышен уровень митохондриального Ca 2+ и дефосфорилированного ПДГ, хотя уровень АТФ и мембранный потенциал остаются неизменными (Bhosale et al.2017).

Помимо прямой активации митохондриального метаболизма с помощью Ca 2+ , тесное взаимодействие между передачей сигналов Ca 2+ и метаболизмом дополнительно осложняется модуляцией скоростей транспортеров Ca 2+ на ΔΨ. Поразительно, но большой пик цитозольного Ca 2+ вызывает временное снижение метаболических промежуточных продуктов: падение митохондриальной / цитозольной концентрации АТФ и ΔΨ действительно наблюдается в клетках HeLa, стимулированных гистамином (Jouaville et al.1999; Гриффитс и Раттер 2009). Вероятно, это происходит из-за временной деполяризации после поступления Ca 2+ в митохондрии. Этот эффект быстро уравновешивается активацией цикла Кребса Ca 2+ (Wacquier et al. 2016). Подобное временное снижение АТФ наблюдается в яйцах мышей, когда повышение цитозольного Ca 2+ индуцируется добавлением ингибитора SERCA тапсигаргина (Campbell and Swann 2006). Напротив, в ооцитах Xenopus инъекция метаболических субстратов вызывает резкие изменения в цитозольных ответах Ca 2+ , индуцированных IP 3 .Эти субстраты позволяют синхронизировать волны Ca 2+ , распространяющиеся в разных областях яйца. Синхронизированные волны показывают более высокую амплитуду и большую скорость размножение (Jouaville et al. 1995).

ПРОСТРАНСТВЕННЫЕ АСПЕКТЫ

Пространственное внутриклеточное распределение митохондрий оказывает значительное влияние на передачу сигналов Ca 2+ .Например, в ацинарных клетках поджелудочной железы мышей ответы Ca 2+ , индуцированные агонистом на апикальном полюсе клетки, остаются локализованными в этой области. Это заключение приписывается к барьеру митохондрий, действуя как брандмауэр путем буферизации Ca 2+ (Tinel et al. 1999). В кардиомиоцитах предсердий сигналы Ca 2+ генерируются на периферии клетки, но не полностью передаются к центру клетки. Если митохондрии деполяризованы и, таким образом, не могут загружать Ca 2+ , периферический сигнал Ca 2+ распространяется в клетке и становится глобальным (Mackenzie et al.2004 г.).

Также необходимо учитывать пространственное расположение каналов Ca 2+ : для эффективного транспорта Ca 2+ микроконтроллер должен работать с высокими концентрациями Ca 2+ , поскольку его сродство к этому иону низкое. ( K D ∼2–10 мкм) (Маллиланкараман и др., 2012; Чордас и др., 2013; Пайлард и др., 2017). Однако глобальная (т.е. усредненная по пространству) концентрация в цитозоле колеблется в пределах ∼0.1 мкм в покое и ~ 1 мкм на пике колебания Ca 2+ . Низкое сродство MCU к Ca 2+ предотвращает перегрузку митохондрий Ca 2+ , но физиологическая секвестрация Ca 2+ требует определенных механизмов для достижения достаточно высоких концентраций Ca 2+ , способствующих значительной активности MCU. Горячие точки с высокой концентрацией Ca 2+ , которые способствуют захвату Ca 2+ через MCU, могут быть достигнуты локально в областях, известных как мембраны, связанные с митохондриями (MAM).Они ограничены области, ограниченные мембранами ER и митохондриями, которые связаны благодаря связывающим белкам (Fig. 1B; Csordás et al. 2010). Эти зоны содержат каналы Ca 2+ , в частности IP 3 R, VDAC1 (Szabadkai et al. 2006) или MCU (de la Fuente et al. 2016). После высвобождения Ca 2+ IP 3 R сигнал Ca 2+ сначала остается локализованным в MAM, поскольку этот ион довольно медленно диффундирует в цитоплазме.Таким образом, концентрации Ca 2+ временно выше в MAM, чем в остальной части цитоплазмы, в ~ 5-10 раз (Csordás et al. 2010; Giacomello et al. 2010; Wacquier et al. 2017). Эти пространственно ограниченные области с высокими концентрациями Ca 2+ позволяют лучше поглощать Ca 2+ MCU.

Накапливающиеся данные подчеркивают важность этих МАМ для физиологических реакций внутри митохондрий, а также на Передача сигналов Ca 2+ в цитозоле.Действительно, математическое моделирование показывает, что кардинально разная кинетика митохондрий Повышение Ca 2+ в интактных клетках и в суспензиях митохондрий можно отнести к отсутствию МАМ в последних экспериментах. условий (Wacquier et al.2017). В MAMs VDAC1 образует комплекс с IP 3 R через регулируемый глюкозой белок 75 (GRP75) (Szabadkai et al. 2006). Формированию такого комплекса способствуют апоптотические стимулы, что указывает на важность прямых путей между ER и митохондрии на установление специфических патофизиологических ответов.Было показано, что сверхэкспрессия из трех изоформ VDAC увеличивает физиологическое поглощение Ca 2+ митохондриями, но только сверхэкспрессия VDAC1 усиливает проапоптотический перенос Ca 2+ (de Stefani et al. 2012; Monaco et al. 2015). Интересно, что концентрация Ca 2+ и, следовательно, скорость транспорта Ca 2+ также регулируется размером MAM, в частности расстоянием между мембранами ER и мембранами. митохондрий (Qi et al.2015). Это пространство строго контролируется связывающими белками, такими как семенники плода и взрослого, экспрессируемые 1 (FATE1), белок киназа РНК-подобная ER киназа (PERK) или митофузин 2 (Mfn2) (Naon and Scorrano 2014; Kerkhofs et al.2017). Например, увеличение экспрессии FATE1 увеличит расстояние между ER и митохондриями и тем самым снизит захват Ca 2+ , тем самым делая клетки более устойчивыми к апоптотическим стимулам. Такой механизм используется при раке яичек (Doghman-Bouguerra et al.2016). С другой стороны, отключение FATE1 повышает чувствительность клеток к стимулам смерти (Doghman-Bouguerra et al., 2016). Mfn2 давно известен как связывающий белок, усиливающий взаимодействия ER-митохондрий. Абляция Mfn2 приводит к более низкое поглощение Ca 2+ и нарушение энергетического ответа (de Brito and Scorrano 2008; Chen et al. 2012). Однако другие исследования указывают на увеличение числа тесных контактов между митохондриями и ER в нокаутированном Mfn2. клетки по сравнению с клетками дикого типа.Это связано с улучшенным переносом Ca 2+ на границе ER-митохондрии. Низкое поглощение Ca 2+ , наблюдаемое в первых исследованиях, могло происходить из-за более низкой экспрессии MCU, а не из-за каких-либо структурных причин. (Filadi et al.2015, 2018). МАМ также обогащены белками PERK. Удаление PERK вызывает более слабые взаимодействия ER-митохондрии и нарушает Передача сигналов Ca 2+ (Verfaillie et al. 2012). Учитывая эту связь между МАМ и поглощением Са 2+ , онкогены и опухолевые супрессоры могут способствовать / предотвращать выживание раковых клеток, изменяя размер МАМ и, следовательно, обмены Ca 2+ , которые действуют как сигналы жизни и смерти (Bittremieux et al.2016; Danese et al. 2017). Таким образом, связывающие белки представляют собой мишень выбора для химиотерапевтических средств (Kerkhofs et al. 2018). В целом, изменения пространственных характеристик МАМ и, следовательно, динамики Ca 2+ в этих микродоменах потенциально приводят к различным патологическим нарушениям, таким как ожирение, нейродегенеративные заболевания, или раковые заболевания (Marchi et al.2017; Pinton 2018).

Интрамитохондриальные пространственные аспекты также играют ключевую роль в секвестрации Ca 2+ .В клетках сердца MCU, который выражен намного меньше, чем NCLX, в основном обнаруживается в областях, близких к соединительный SR. Поразительно, но NCLX исключен из этих областей. Таким образом, происходит пространственное разделение пятен поглощения и экструзии Ca 2+ . Эта сегрегация может обеспечить эффективный митохондриальный ответ. Действительно, в «смешанной» ситуации в которых NCLX также экспрессируется рядом с соединительным SR, NCLX будет вытеснять митохондриальный Ca 2+ слишком быстро.Это ограничивает стоимость деполяризации IMM, поскольку NCLX является электрогенным и вызывает деполяризацию. мембраны (де ла Фуэнте и др., 2016, 2018).

ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ

Ca 2+ передача сигналов и ее физиологические последствия интенсивно изучаются в течение десятилетий. Обмены Ca 2+ между цитоплазмой и ER / SR играют основную роль в этом пути.Хотя митохондрии конститутивно не загруженные Ca 2+ в отсутствие клеточной стимуляции, различные транспортеры Ca 2+ обеспечивают обмен Ca 2+ между цитоплазмой и этими органеллами (Csordás et al. 2013; Samanta et al. 2018; Shoshan- Бармац и др., 2018). Таким образом, обработка Ca 2+ митохондриями играет важную роль в передаче сигналов Ca 2+ стимулированных клеток. Важно отметить, что изменения в митохондриальных потоках Ca 2+ модифицируют частоту цитозольных колебаний Ca 2+ , изменяя подобный кардиостимулятору рост Ca 2+ , который постепенно повышает сенсибилизацию IP 3 R (Hernández-SanMiguel et al. .2006; Wacquier et al. 2016). Динамика Ca 2+ также важна для биоэнергетики, поскольку митохондриальное поглощение Ca 2+ стимулирует выработку АТФ, что позволяет клеткам справляться с повышенным спросом на энергию, создаваемым стимулами. В свою очередь, метаболизм митохондрий может до некоторой степени контролировать передачу сигналов Ca 2+ . В этом обзоре мы в основном сосредоточились на менее изученном влиянии митохондриальной динамики и метаболизма Ca 2+ на передачу сигналов Ca 2+ в цитозоле.

Регуляция и молекулярная природа митохондриальных транспортеров Ca 2+ хорошо изучены, но некоторые важные вопросы все еще остаются открытыми. Например, природа mHCX и его участие в митохондриальном оттоке Ca 2+ в разные типы клеток еще предстоит установить (Austin et al. 2017). Точно так же предполагается участие mPTP в его режиме низкой проводимости для клеточного гомеостаза Ca 2+ (Lu et al.2016; Wacquier et al. 2016; Agarwal et al. 2017), но динамические и количественные аспекты этого потока еще предстоит охарактеризовать. Такой прогресс также может помочь в расшифровке механизмы, регулирующие переход этой поры из режима низкой проводимости в режим высокой проводимости.

Митохондриальный Ca 2+ влияет на метаболизм, активируя шаттл MAS, цикл Кребса и ETC (Denton 2009; Williams et al. 2015).Компьютерное моделирование предсказывает, что в электрически невозбудимых клетках, таких как клетки HeLa или гепатоциты, активация MAS-шаттла с помощью Ca 2+ является значимым только при низком цитозольном уровне Ca 2+ . При более высоких концентрациях Ca 2+ активация транспортера глутамата-аспартата уравновешивается снижением уровня α-кетоглутарата. вызвано активацией цикла Кребса. Общность этого предсказания еще предстоит проверить экспериментально.Другие параметры влияют на связь между повышением Ca 2+ и митохондриальным метаболизмом. Во-первых, изменения соотношения между цитозольными и митохондриальными концентрациями Ca 2+ изменяют ΔΨ, который контролирует все митохондриальные потоки Ca 2+ и скорости реакции в цикле Кребса и в ETC. Внутриклеточное пространственное расположение митохондрий также важный. Различные исследования действительно подчеркнули, что митохондрии и ER тесно связаны микродоменами (Csordás et al.2010). Размер этих областей является важным параметром, поскольку он может модулировать поглощение Ca 2+ и вызывать либо нарушение биоэнергетики, либо гибель клеток (Chen et al. 2012; Doghman-Bouguerra et al. 2016). Число, размер и динамика отдельных митохондрий – это другие характеристики этих органелл, которые требуют дальнейшее исследование для полного понимания взаимодействия митохондрий и передачи сигналов Ca 2+ в физиологических и патологических условиях.

БЛАГОДАРНОСТИ

G.D. – директор по исследованиям в бельгийской FNRS. G.D., L.C. и B.W. воспользовались программой обмена WBI-France (Валлония-Брюссель) International, Fonds de la Recherche Scientifique, Ministère Français des Affaires étrangères et européennes, Ministère de l’Enseignement supérieur et de la Recherche dans le cadre des Partenariats Hubert Curien).

Сноски

  • Редакторы: Герт Балтинк, Мартин Д. Бутман, Майкл Дж.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *