Крас и ко отзывы: 21 отзывов о СТО Крас и Ко, г. Санкт-Петербург, ул. Херсонская, 39А

Содержание

Автоцентр Крас и Ко: отзывы сотрудников о работодателе

Главная
Автоцентр Крас и Ко

Написать отзыв про Автоцентр Крас и Ко

porno xxx 365

Абакан

Абу-Даби

Агидель

Агрыз

Адлер

Азов

Аксай

Актобе

Алапаевск

Алатырь

Алдан

Алейск

Александров

Алексеевка (Белгородская область)

Алексин

Алматы

Алупка

Алушта

Алчевск

Альметьевск

Амстердам

Амурск

Анапа

Ангарск

Анталья

Апатиты

Апрелевка

Аргаяш

Арзамас

Армавир

Арсеньев

Артём

Архангельск

Асбест

Асино

Астрахань

Атырау

Ачинск

Ашхабад

Байконур

Баку

Балаково

Балахна

Балашиха

Балашов

Бали

Бангкок

Барнаул

Барыш

Батайск

Бахмут

Бахчисарай

Бежецк

Белгород

Белебей

Белогорск

Белокуриха

Белорецк

Белореченск

Белоярский

Бердск

Березники

Берёзовский

Берлин

Берн

Бийск

Биробиджан

Бирск

Бишкек

Благовещенка

Благовещенск

Благодарный

Бобруйск

Богородск

Боготол

Бодайбо

Бологое

Болхов

Большой Камень

Бор

Борисоглебск

Боровск

Братск

Брест

Бронницы

Брянск

Бугульма

Бугуруслан

Будапешт

Буденновск

Бузулук

Бургас

Бутурлиновка

Буффало

Бухара

Варна

Варшава

Вахруши

Великие Луки

Великий Новгород

Великий Устюг

Верхнеуральск

Верхний Тагил

Верхний Уфалей

Верхняя Пышма

Верхняя Салда

Веспрем

Видное

Вильнюс

Вилючинск

Винница

Витебск

Вичуга

Владивосток

Владикавказ

Владимир

Волгоград

Волгодонск

Волгореченск

Волжск

Волжский

Вологда

Володарск

Волоколамск

Волхов

Вольск

Воркута

Воронеж

Ворсма

Воскресенск

Воткинск

Всеволожск

Выборг

Выкса

Вытегра

Вышний Волочек

Вяземский

Вязники

Вязьма

Вятские Поляны

Гагарин

Гамбург

Гатчина

Геленджик

Георгиевск

Гётеборг

Глазов

Гомель

Горки Ленинские

Горно-Алтайск

Городец

Гороховец

Горячий Ключ

Грайворон

Гродно

Грозный

Грязи

Губкин

Губкинский

Гуково

Гулькевичи

Гусев

Гусь-Хрустальный

Гянджа

Дальнереченск

Данков

Дедовск

Денпасар

Дербент

Десногорск

Дзержинск

Димитровград

Дмитров

Днепр (Днепропетровск)

Добрянка

Долгопрудный

Домодедово

Донецк

Донской

Дубна

Дудинка

Душанбе

Дюртюли

Евпатория

Егорьевск

Ейск

Екатеринбург

Елабуга

Елец

Еманжелинск

Енакиево

Ереван

Ессентуки

Ефремов

Железноводск

Железногорск

Железнодорожный

Жигулевск

Житомир

Жодино

Жуковский

Забайкальск

Заволжье

Закаменск

Заозерск

Западная Двина

Заполярный

Запорожье

Зарайск

Заречный

Звенигород

Зеленоград

Зеленодольск

Зеленокумск

Златоуст

Знаменск

Зубова Поляна

Ивангород

Ивано-Франковск

Иваново

Ивантеевка

Ижевск

Излучинск

Измир

Иланский

Инза

Иннополис

Инта

Иркутск

Исилькуль

Искитим

Истра

Ишим

Ишимбай

Йоханнесбург

Йошкар-Ола

Кавалерово (Посёлок городского типа)

Казань

Калачинск

Калининград

Калиновка

Калтан

Калуга

Каменск-Уральский

Каменск-Шахтинский

Каменское

Камень-на-Оби

Камышин

Кандалакша

Канск

Караганда

Карпинск

Карши

Касимов

Каспийск

Качканар

Кашира

Кемерово

Керчь

Киев

Кимры

Кингисепп

Кинель-Черкассы

Кинешма

Кириши

Киров

Кировск (Ленинградская область)

Киселёвск

Кисловодск

Кишинев

Клайпеда

Климовск

Клин

Клинцы

Кобрин

Ковдор

Ковров

Ковылкино

Когалым

Коломна

Колпино

Кольчугино

Коммунар

Комсомольск-на-Амуре

Конаково

Кондопога

Кондрово

Константиновск

Копейск

Кореновск

Коркино

Королёв

Коряжма

Костанай

Костомукша

Кострома

Котельники

Котлас

Краков

Краматорск

Краслава

Красная Поляна

Красногорск

Краснодар

Красное Село

Краснозаводск

Краснослободск

Красноуральск

Красноуфимск

Красноярск

Красный Бор

Красный Сулин

Кривой Рог

Кропивницкий

Кропоткин

Крымск

Кстово

Кубинка

Кудымкар

Кузнецк

Кулебаки

Кумертау

Курган

Курганинск

Курск

Кутаиси

Кушва

Кызыл

Кыштым

Кяхта

Лабинск

Лангепас

Лениногорск

Ленинск-Кузнецкий

Ленск

Лепель

Лермонтов

Лесной

Лесозаводск

Лесосибирск

Ливорно

Ликино-Дулёво

Лимасол

Липецк

Лиски

Лихославль

Лобня

Лодейное Поле

Лондон

Лосино-Петровский

Луга

Луганск

Луховицы

Лыткарино

Львов

Любек

Люберцы

Любляна

Людиново

Лянтор

Магадан

Магас

Магнитогорск

Майкоп

Малаховка

Малоярославец

Мамадыш

Мариинск

Мариуполь

Маркс

Марракеш

Махачкала

Мегион

Межвежьегорск

Междуреченск

Мелитополь

Мерсин

Миасс

Миллерово

Минеральные Воды

Минск

Минусинск

Мирный

Михайловка

Мичуринск

Могилёв

Можга

Мозырь

Молодечно

Монино

Монреаль

Мончегорск

Морозовск

Моршанск

Москва

Московская Область

Муезерский

Муравленко

Мурманск

Муром

Мценск

Мытищи

Мюнхен

Набережные Челны

Навашино

Надым

Назарово

Нальчик

Наро-Фоминск

Нахабино

Находка

Невельск

Невинномысск

Немиров

Нерчинск

Нерюнгри

Нефтекамск

Нефтекумск

Нефтеюганск

Нижневартовск

Нижнекамск

Нижний Новгород

Нижний Тагил

Нижняя Тура

Николаев

Никосия

Новоалександровск

Нововоронеж

Новокузнецк

Новокуйбышевск

Новомичуринск

Новомосковск

Новополоцк

Новороссийск

Новосибирск

Новотроицк

Новоуральск

Новочебоксарск

Новочеркасск

Новый Оскол

Новый Уренгой

Ногинск

Норильск

Ноябрьск

Нукус

Нур-Султан

Нурлат

Нью-Дели

Нью-Йорк

Нюрнберг

Нягань

Нязепетровск

Облучье

Обнинск

Обухово

Одесса

Одинцово

Озёрный

Озерск

Октябрьский

Омск

Онега

Опочка

Орел

Оренбург

Орехово-Зуево

Орск

Орша

Островец

Отрадный

Оха

Павлово

Павловск

Павловский Посад

Париж

Певек

Пенза

Первомайское

Первоуральск

Переславль-Залесский

Пермь

Петрозаводск

Петропавловск

Петропавловск-Камчатский

Печора

Печоры

Питкяранта

Пласт

Подольск

Подпорожье

Покачи

Покров

Полысаево

Полярный

порно фильм жена изменяет мужу

Поронайск

Посёлок Афипский

Посёлок Ахтырский

Поселок Грибановка

Поселок Запрудня

Поселок Любучаны

Поселок Правдинский (Пушкинский район)

Поселок Раевский

Поселок Сабетта

Поселок Таксимо

Похвистнево

Приозерск

Прокопьевск

Промышленная (Посёлок городского типа)

Протвино

Прохладный

Псков

Пугачев

Пушкин

Пушкино

Пущино

Пыть-Ях

Пятигорск

Райчихинск

Ракитное

Раменское

Рассказово

Ревда

Реутов

Речица

Ржев

Рига

Рим

Ровно

Родники

Родос

Рославль

Россошь

Ростов-на-Дону

Ртищево

Рубцовск

Рудный

Руза

Рыбинск

Рыбница

Рязань

Салават

Салехард

Сальск

Самара

Самарканд

Санкт-Петербург

Саранск

Сарапул

Саратов

Саров

Саяногорск

Светловодск

Светлогорск

Светлоград

Свободный

Севастополь

Северобайкальск

Северодвинск

Северодонецк

Североуральск

Северск

Сегежа

Село Дубовское (Ростовская область)

Село Кожевниково (Томская область)

Село Шипуново

Селятино

Семёнов

Серафимович

Сергач

Сергиев Посад

Серов

Серпухов

Сибай

Симферополь

Скопин

Славгород

Славянск-на-Кубани

Сланцы

Слуцк

Смоленск

Сморгонь

Снежинск

Советск

Советская Гавань

Соликамск

Солнечногорск

Сортавала

Сосновый Бор

Сочи

Среднеуральск

Ставрополь

Стамбул

Станица Брюховецкая

Станица Гиагинская

Станица Динская

Станица Ильская

Станица Ленинградская

Станица Северская

Станица Холмская

Старая Русса

Староминская

Старый Оскол

Стерлитамак

Стокгольм

Стрежевой

Струнино

Ступино

Суджа

Суздаль

Сумы

Сургут

Сызрань

Сыктывкар

Сысерть

Таганрог

Талдом

Таллин

Тамань

Тамбов

Ташкент

Таштагол

Тбилиси

Тверь

Темрюк

Тикси

Тимашевск

Тирасполь

Тихвин

Тихорецк

Тобольск

Тольятти

Томилино

Томск

Топки

Торбеево

Торонто

Тосно

Тотьма

Троицк

Туапсе

Туймазы

Тула

Тучково

Тында

Тюмень

Ува (поселок)

Удачный

Удомля

Узловая

Улан-Удэ

Ульяновск

Урай

Уральск

Уренгой

Урюпинск

Усинск

Уссурийск

Усть-Илимск

Усть-Кут

Усть-Лабинск

Уфа

Ухта

Учалы

Фалькензе

Фано

Феодосия

Франкфурт-на-Майне

Фрязино

Фряново

Фурманов

Хабаровск

Ханты-Мансийск

Харцызск

Харьков

Хасавюрт

Хельсинки

Херсон

Химки

Хмельницкий

Хотьково

Цюрих

Чайковский

Чапаевск

Чебоксары

Челябинск

Череповец

Черкассы

Черкесск

Чернигов

Черновцы

Черноголовка

Черногорск

Чернушка

Чехов

Чистополь

Чита

Чкаловск

Чугуев

Чусовой

Шадринск

Шанхай

Шарыпово

Шатура

Шахты

Шексна

Шимановск

Шимкент

Шлиссельбург

Шпангенберг

Шумерля

Шуя

Шяуляй

Щекино

Щелково

Щербинка

Электрогорск

Электросталь

Электроугли

Элиста

Энгельс

Югорск

Югра

Южно-Сахалинск

Южноуральск

Юрга

Юрьевец

Юрюзань

Якутск

Ялта

Ялуторовск

Янаул

Ярославль

Ярцево

Ясногорск

Яхрома

Отзывы сотрудников о работодателе Автоцентр Крас и Ко(2)

. .. (Соискатель)

Город: Санкт-Петербург

09:06 17.05.2020

Плюсы в работе

Даже не знаю… Местоположение, разве что. Пешком от метро Александра Невского, минут 10, не дольше. Больше достоинств не вижу.

Отрицательные стороны

Примерно год-полтора назад устраивался к ним, тогдашняя HR хамила и выделывалась, как муха на стекле. Видимо, очень страдает по жизни, раз иного пути самовыражения не нашла. Ну а я через неделю нашёл в разы лучшее место работы, и по обязанностям, и по оплате.

Предложенная з/п: серая

Соответствие з/п рынку: ниже рынка

Общее впечатление: не рекомендую

Все отзывы с этого IP адреса

Соц.пакет:

Карьерный рост:

Сотрудник HR:

Ответить

Павел (Бывший сотрудник)

Город: Санкт-Петербург

22:33 31.01.2019

Плюсы в работе

Нет,руководство не ценит работников,за отдавать не хотят и штрафуют в день зарплаты, заставляют из старого делать новое, чтобы клиент не заметил.

Отрицательные стороны

Много

Коллектив:

Руководство:

Условия труда:

Соц.пакет:

Карьерный рост:

Ответить

Автоцентр Крас сервис на Херсонской улице – отзывы, фото, цены, телефон и адрес – Автосервисы – Санкт-Петербург

/ 52 отзыва

Закроется через 32 мин.

Описание

Автоцентр «Крас Сервис» – мультибрендовый автоцентр с 24-летним опытом работы в области:

• Кузовного ремонта.

• Сервисного обслуживания.

• Покраски и тюнинга любой сложности.

• Автомойки, полировки, детейлинга, химчистки и т.п.

В сферу наших услуг входит:

• Восстановление геометрии кузова любой сложности.

• Ремонт после ДТП.

• Окраска и профессиональная полировка автомобилей.

• Эксклюзивная покраска автомобилей.

• Слесарный ремонт.

• Шиномонтаж/Балансировка.

• Развал-схождение.

• Подбор и установка индивидуального тюнинга.

• Предпродажная подготовка автомобилей.

• Посты бесконтактной мойки и сухой химчистки салона автомобиля.

• Собственная служба эвакуации.

Мы заслужили доверие тысяч клиентов и надеемся, что вам у нас тоже понравится.

Телефон

+7 (812) 660-57-… — показать Автоцентр

Сообщите, что нашли номер на Зуне — компании работают лучше, если знают, что вы можете повлиять на их рейтинг Дозвонились?

— Нет: неправильный номер / не ответили
— Да, все хорошо

Спасибо!

до м. Площадь Александра Невского 1 — 0.3 км

Проложить маршрут

Автоцентр находится в центре Санкт-Петербурга… — показать как добраться

Автоцентр находится в центре Санкт-Петербурга, рядом с гостиницей Москва и Александро-Невской лаврой на Херсонской 39
Для клиентов «Крас Сервис» организован отдельный въезд через шлагбаум на охраняемый паркинг

Время работы: Пн-вс: 10:00—21:00

Компания в сети: kras-i-ko. obiz.ru

Сертификаты и документы

Вы владелец?

Получить доступ
Получить виджет
Сообщить об ошибке

50 фотографий автоцентра Крас сервис на Херсонской улице

Акции автоцентра Крас сервис на Херсонской улице

Официальный Youtube-канал автоцентра Крас сервис на Херсонской улице

Специалисты автоцентра Крас сервис на Херсонской улице

f1af”>

Поиск:
Специальность
Стаж ЛюбойОт 5 летОт 15 лет
Детский

Все отзывы подряд 52

Сортировать: по дате по оценке по популярности С фото

Часто задаваемые вопросы об Автоцентре Крас сервис

org/Question”> 📍 По какому адресу находится Автоцентр Крас сервис?
Адрес Автоцентра Крас сервис: Россия, Санкт-Петербург, Херсонская улица, 39.
☎️ Как связаться с Автоцентром Крас сервис?
Звонки принимаются по номеру +7 (812) 660-57-15.
🕖 По какому графику работает Автоцентр Крас сервис?
Режим работы компании: Пн-вс: 10:00 – 21:00.
⭐ Как воспользовавшиеся услугами этого места оценивают его уровень сервиса на Zoon. ru?
В среднем заведение оценивается клиентами на 3.5. Вы можете посетить страницу отзывов об Автоцентре Крас сервис , чтобы написать свои впечатления!
🧾 Где можно узнать, какие услуги и цены в данной организации?
Такую информацию можно найти в разделе услуг и цен Автоцентра Крас сервис.
Хотите узнать, как выглядит Автоцентр Крас сервис, но не хватает времени побывать здесь лично?
Зайдите на страницу виртуального тура по Автоцентру Крас сервис! Это хороший способ увидеть это место словно своими глазами. Помимо этого, в анкете заведения можно найти фото официальных документов.
💼 Можно ли посмотреть перечень специалистов, работающих в Автоцентре Крас сервис, ознакомиться с их анкетами?
Здесь работают Сергей, Павел, Михаил и другие. На странице о специалистах Автоцентра Крас сервис можно найти более подробную информацию: стаж, наличие отзывов, оценки и др.
✔️ Можно ли доверять информации, размещённой на этой странице?
Можете не сомневаться в том, что видите – страницу курирует менеджер Автоцентра Крас сервис, отвечающий за своевременное обновление представленной информации!

Средняя оценка – 3,5 на основании 52 отзывов и 121 оценки

Группа KRAS нацелена на следующие мутации рака

НОВОСТИ
23 января 2023 года

Готовые к клиническому применению ингибиторы, деструкторы и молекулярные клеи раздвигают границы рака, воздействуя на варианты KRAS, включая KRAS-G12D.

Ашер Маллард

Ашер Маллард
Просмотр публикаций автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar

Немногие мишени претерпели столь резкие изменения, как KRAS, один из наиболее часто мутирующих белков при раке. На протяжении десятилетий KRAS казался неприступным для прямых атак, тефлоновой мишенью, к которой некуда было прицепиться наркотикам. Но в 2013 году исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско обнаружили царапину, и все изменилось. Десять лет спустя разработчики лекарств добились одобрения FDA для двух ингибиторов, нацеленных на KRAS-G12C, и около дюжины последующих находятся в клинике.

Варианты доступа

Подпишитесь на этот журнал

Получите 12 печатных выпусков и онлайн-доступ

189,00 € в год

всего 15,75 € за выпуск

Узнайте больше

Просто возьмите напрокат или купите эту статью

1 эта статья до тех пор, пока она вам нужна

$39,95

Подробнее

Цены могут облагаться местными налогами, которые рассчитываются при оформлении заказа

Nature Reviews Drug Discovery 22 , 167-171 (2023)

doi: https://doi.org/10.1038/d41573-023-00015-x

Работа

Научный сотрудник – Химические исследования и инновации
Национальный институт медицинских исследований MRC
Кампус Харуэлл, Оксфордшир, Соединенное Королевство
ПОСТ-ДОКТОРСКИЕ ПОЗИЦИИ В ОБЛАСТИ «Автоматизированная миниатюрная химия» под руководством проф.
Александра Дёмлинга
Университет Палацкого (PU)
Оломоуц, Чехия
Кандидат наук. ПОЛОЖЕНИЯ В ОБЛАСТИ «Автоматизированная миниатюрная химия» под руководством проф. Александра Дёмлинга
Университет Палацкого (PU)
Оломоуц, Чехия
Чешский институт передовых технологий и исследований открывает ДОЛЖНОСТЬ СТАРШЕГО ИССЛЕДОВАТЕЛЯ В ОБЛАСТИ «Автоматизированная миниатюрная химия» под руководством профессора Александра Домлинга
Университет Палацкого (PU)
Оломоуц, Чехия

Больше не поддается лекарствам: эксперты KRAS анализируют то, что известно и неизвестно об этом сложном изменении Будьте в курсе, поскольку исследователи из Комплексного онкологического центра Розуэлл-Парк подводят итоги испытаний KRAS.

Lei Deng, MD

Крысиная саркома Кирстена (KRAS) уже давно известна как один из наиболее мутантных клональных онкогенных драйверов немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Однако, несмотря на его широкое распространение и ключевую роль в стимулировании роста опухоли, он также долгое время считался не поддающимся лечению лекарствами из-за его высокого сродства к GTP (гуанозинтрифосфату) и относительно гладкой поверхности — сложные проблемы, которые необходимо преодолеть при разработке лекарств.1 Ингибирование нижестоящей передачи сигналов или мембраны локализация KRAS в целом была безуспешной.2,3,45

Тем не менее, недавно появились новые терапевтические подходы, включая подходы, основанные на вакцинах и клеточной терапии, которые дают новую надежду пациентам с НМРЛ с мутациями KRAS. Эта статья будет посвящена разработке низкомолекулярных ингибиторов, нацеленных на мутации KRAS при НМРЛ.

Наиболее распространенная форма нарушения регуляции KRAS при НМРЛ возникает из-за аминокислотных изменений, опосредованных точечными мутациями в кодонах 12 и 13 в экзоне 2 гена KRAS, что приводит к конститутивной активации. 6 Более того, сопутствующие геномные изменения, такие как TP53 , STK11, KEAP1 и т. д., могут влиять на прогноз и результаты лечения.8 Современное геномное профилирование показало, что около трети аденокарцином легкого содержат мутацию KRAS с G12C в качестве наиболее распространенного подтипа (30–40%), который также стал первая мишень для наркотиков9.

Edwin Yau, MD, PhD

Монотерапия, нацеленная на KRAS ^G12C Подвариант

Основополагающая работа группы Shokat проложила путь к разработке прямых ингибиторов G12C.10 Новый карман под областью переключателя II связывания эффектора , что привело к идентификации G12C-специфического ингибитора, который ковалентно блокирует KRAS в его неактивном связанном с GDP состоянии, тем самым нарушая передачу онкогенных сигналов ниже по течению. После этого новые соединения были разработаны и протестированы в клинических испытаниях, что привело к историческому одобрению соторасиба в 2021 году Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Соторасиб является первым в своем классе ковалентным ингибитором, специфичным для мутации KRAS, который необратимо и селективно связывается с карманом переключателя II KRAS ^G12C в его неактивной конформации (OFF). В рамках фазы II исследования CodeBreak 100 с одной группой 960 мг соторасиба в день оценивали у 126 включенных пациентов с НМРЛ, которые ранее получали химиотерапию на основе препаратов платины и/или лечение анти-PD-(L)1.11 В исследовании сообщалось. частота объективного ответа (ЧОО) 37,1%, частота контроля заболевания (DCR) 80,6%, медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) 6,8 месяцев и медиана общей выживаемости (ОВ) 12,5 месяцев. Связанные с лечением нежелательные явления (TRAE) 3 степени наблюдались у 19 пациентов.0,8% пациентов, однако не было 5 степени тяжести TRAE, а частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений составила только 7%.

Grace K. Dy, MD

Эти благоприятные результаты по сравнению с предыдущими оценками терапии на основе доцетаксела привели к ее ускоренному одобрению FDA США в мае 2021 года. доза) показала 2-летнюю выживаемость на уровне 32,5%. Важно отметить, что не было отсроченного появления нежелательных явлений.12 Примечательно, что все подгруппы пациентов получили пользу, особенно пациенты с низкой экспрессией PD-L1 или коммутацией STK11, которые получили меньшую пользу от иммунотерапии.

Чтобы дополнительно подтвердить эффективность соторасиба, CodeBreak 200 провел прямое сравнение соторасиба с доцетакселом при ранее леченном НМРЛ. Исследование достигло своей первичной конечной точки улучшения ВБП (медиана 5,6 против 4,5 месяцев; ОР 0,66, 95% ДИ 0,51–0,86), а также других вторичных конечных точек, таких как частота ответа, продолжительность улучшения и улучшение качества жизни. 13 Однако отсутствие преимущества ОС разочаровывает. Мы должны иметь в виду, что в исследование были внесены поправки, чтобы уменьшить размер выборки, и оно не предназначено для ОС. Кроме того, в этом исследовании было разрешено перекрестное исследование, и 34% пациентов в группе доцетаксела получили последующие тесты KRAS 9. 0109 G12C ингибирование. В эпоху ингибиторов тирозинкиназы (TKI) EGFR или ALK первого поколения ни один из них не показал преимуществ в отношении общей выживаемости по сравнению с химиотерапией, в том числе благодаря перекрестному взаимодействию, несмотря на то, что абсолютная польза от ВБП была больше при использовании этих ингибиторов EGFR/ALK.14 ,15,16

Адаграсиб является еще одним ингибитором KRAS ^G12C (OFF), по которому на сегодняшний день имеются зрелые клинические данные. Часть фазы 1-1b исследования KRYSTAL-1 сообщила об аналогичном ORR 42,9% и медиане PFS на уровне 6,5 месяцев среди 116 ранее леченных пациентов. Подтвержденный внутричерепной объективный ответ составил 33,3% в подгруппе пациентов с метастазами в центральную нервную систему, ранее получавших лечение. ТРАЕ степени 3 или выше возникали у 44,8% пациентов (включая два явления степени 5), что потребовало снижения дозы или прерывания лечения у большинства пациентов, при этом частота отмены препарата составила 6,9. %.17 Как и в случае с соторасибом, частота ответа была одинаковой в подгруппах комутантов STK11 и подгруппах с низким PD-L1. В таблице 1 перечислены другие соответствующие ингибиторы KRAS ^G12C (OFF).18,19,20,21

Устойчивость к прямым ингибиторам G12C

Известно, что KRAS часто сопровождается другими сопутствующими мутациями. Исследования ограниченных размеров выборки непоследовательно показали неблагоприятное влияние таких коммутаций, например. в KEAP1, на первичном сопротивлении. 17 Что касается приобретенной резистентности, в отличие от роли привратника EGFR T790M как основной вторичный механизм устойчивости к ИТК EGFR первого поколения, предполагаемый механизм устойчивости к ингибиторам KRAS ^G12C (OFF) довольно гетерогенен. Доклинические и клинические исследования с парными биопсиями показали, что механизмы в основном делятся на следующие категории: 1) целевая резистентность; 2) резистентность нецелевого шунтирования 3) гистологическая трансформация 4) микроокружение опухоли. 22 Что делает преодоление резистентности более сложной задачей, так это то, что до 41% опухолей имели более одного одновременного механизма потенциальной резистентности.22

Beyond KRAS ^G12C Монотерапия

Из-за относительно скромной эффективности прямых ингибиторов G12C (OFF) и развития приобретенной резистентности активно исследуются многочисленные комбинации с другими видами терапии при метастатическом или даже неоадъювантном лечении (табл. 1).

Доклинические исследования показали, что вышестоящий регулятор RTK (рецепторной тирозинкиназы), SHP2, может опосредовать уход от ингибирования KRAS ^G12C, а совместное введение ингибиторов SHP2 может усиливать противоопухолевую эффективность ингибиторов G12C на мышиных моделях.23 Комбинация Соторасиба и ингибитора SHP2 RMC-4630 у 21 пациента (11 с НМРЛ) недавно представили с объективной частотой ответа 50% и 27% у пациентов, ранее не получавших ингибитор G12C, и пациентов, получавших лечение, соответственно. активно тестируется. SOS1 связывает неактивный связанный с GDP KRAS, облегчая обмен GDP на GTP.25 Предполагается, что путем ингибирования SOS1 все формы KRAS могут быть инактивированы. Из-за важности пути MAPK ниже RAS тестируется новый зажим RAF / MEK VS-6766 с уменьшением пути, управляемого обратной связью. Клинические испытания на ранней стадии продемонстрировали многообещающую противоопухолевую эффективность в отношении спектра мутантных опухолей KRAS. Исследования продолжаются среди пациентов с НМРЛ с мутацией KRAS.26,27

Учитывая, что ингибиторы контрольных точек иммунного ответа продемонстрировали преимущество в выживаемости при включении в схемы первого ряда при распространенном заболевании, а доклинические данные показывают синергизм между KRAS ^G12C и ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, существует высокий уровень интереса к изучению безопасности и эффективности таких комбинаций. Тем не менее, недавние данные CodeBreak 100/101, сочетающие соторасиб с пембролизумабом или атезолизумабом одновременно или последовательно28, свидетельствуют о высокой частоте гепатотоксичности 3+ степени, когда половина пациентов прекращают лечение из-за токсичности. Хотя начальная доза соторасиба приводила к меньшему количеству нежелательных явлений, доля токсичности степени 3+ по-прежнему составляла 53% без признаков повышения эффективности. Таким образом, в настоящее время разрабатываются планы сочетания соторасиба с химиотерапией только в качестве терапии первой линии для пациентов с PD-L1 < 1%.29

Для сравнения, первоначальный отчет KRYSTAL-7 демонстрирует потенциальную повышенную частоту ответа, хотя для оценки профиля безопасности требуется более длительное наблюдение, поскольку сигналы гепатотоксичности обычно появляются через несколько недель после типичного периода наблюдения ограничивающей дозу токсичности.30 Учитывая кумулятивный опыт обнаружения значительной токсичности при сочетании различных низкомолекулярных ингибиторов (EGFR, BRAF/MEK, ALK) с терапией против PD(L)1 в целом, за некоторыми исключениями,31 оптимальное секвенирование KRAS ^{Ингибиторы G12C} с терапией, направленной против PD(L)1, необходимо определить, и еще предстоит продемонстрировать, будет ли агент, который можно безопасно комбинировать в течение более длительного периода времени.

Другие низкомолекулярные подходы, нацеленные на KRAS

В таблице 1 приведены другие низкомолекулярные подходы, нацеленные на KRAS. В отличие от нацеливания на GDP-связанную OFF-форму, используемую соторасибом и большинством других разрабатываемых агентов, RMC-6291 представляет собой новую молекулу, которая может связываться с ON-формой KRAS 9 в активном состоянии.0109 G12C , действуя как молекулярный клей с циклофилином А, блокируя передачу сигналов эффектора RAS ниже по течению. На основании многообещающих доклинических данных в настоящее время продолжаются клинические испытания.

RMC 6236, множественный ингибитор RAS (ON), использующий тот же трикомплексный подход, описанный выше, также проявлял доклиническую активность в отношении различных мутантов KRAS32. Данные по безопасности и эффективности этого класса агентов ожидаются.

KRAS ^G12D/V являются следующими двумя наиболее распространенными подтипами в LUAD, на которые приходится около 15% по отдельности33. Противоопухолевая активность новых прямых нековалентных ингибиторов G12D, таких как MRTX1133, или ковалентных ингибиторов, таких как RMC-9805 (еще один молекулярный клей на основе циклофилина А) были зарегистрированы в доклинических моделях34,35. Разрабатываются планы клинических испытаний.

Химеры, нацеленные на протеолиз (PROTAC), представляют собой новый класс лекарственных средств, представляющих собой бифункциональные молекулы, которые одновременно связывают интересующий белок и лигазу E3. Последний затем убиквитинирует и расщепляет интересующий белок36. Различные агенты находятся в доклинической и клинической разработке.

Заключение

Между открытием онкогенных мутаций KRAS и одобрением клинически жизнеспособного терапевтического средства для лечения НМРЛ прошло почти 40 лет. Хотя эта таргетная терапия приветствуется, остаются вопросы без ответов.

Как мы можем вывести прямые ингибиторы G12C за пределы второй линии?
Как мы можем предотвратить или лечить резистентность?
Как повысить эффективность монотерапии и комбинированных стратегий, включая оптимизацию активности ЦНС?
Как мы можем определить пациентов, которым лучше всего подходят определенные комбинированные стратегии для улучшения терапевтического индекса?
Как мы можем ориентироваться на другие подварианты KRAS?
Как мы можем успешно разработать ингибитор пан-KRAS с достаточным терапевтическим индексом?

Светлое будущее для заинтересованных сторон, объединенных общей целью улучшить жизнь пациентов с НМРЛ с мутациями KRAS.

Ссылки

1. Ниссли Д.В., Маккормик Ф. РАН, 40 лет: новости инициативы РАН. Рак Дисков 2022;12:895-898.
2. Goldman JW, Mazieres J, Barlesi F, et al. Рандомизированное исследование фазы III абемациклиба по сравнению с эрлотинибом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого IV стадии с обнаруживаемой мутацией KRAS, у которых предыдущая терапия на основе платины оказалась неэффективной: JUNIPER. Фронт Онкол 2020;10:578756.
3. Janne PA, van den Heuvel MM, Barlesi F, et al. Селуметиниб плюс доцетаксел по сравнению с монотерапией доцетакселом и выживаемостью без прогрессирования у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией KRAS: рандомизированное клиническое исследование SELECT-1. ДЖАМА 2017; 317:1844-1853.
4. Riely GJ, Johnson ML, Medina C, et al. Испытание фазы II салирасиба у пациентов с аденокарциномой легкого с мутациями KRAS. J Thorac Oncol 2011;6:1435-1437.
5. Adjei AA, Mauer A, Bruzek L, et al. Исследование фазы II ингибитора фарнезилтрансферазы R115777 у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого. Дж. Клин Онкол 2003; 21:1760-1766.
6. Reck M, Carbone DP, Garassino M, et al. Ориентация на KRAS при немелкоклеточном раке легкого: недавний прогресс и новые подходы. Энн Онкол 2021; 32:1101-1110.
7. Riely GJ, Kris MG, Rosenbaum D, et al. Частота и характерный спектр мутаций KRAS у никогда не куривших с аденокарциномой легкого. Clin Cancer Res 2008; 14:5731-5734.
8. Skoulidis F, Goldberg ME, Greenawalt DM, et al. Мутации STK11/LKB1 и резистентность к ингибитору PD-1 при KRAS-мутантной аденокарциноме легкого. Рак Дисков 2018; 8: 822-835.
9. Джадд Дж., Абдель Карим Н., Хан Х. и др. Характеристика подтипов мутаций KRAS при немелкоклеточном раке легкого. Мол Рак Тер 2021;20:2577-2584.
10. Острем Дж.М., Петерс Ю., Сос М.Л., и соавт. Ингибиторы K-Ras(G12C) аллостерически контролируют аффинность GTP и эффекторные взаимодействия. Природа 2013;503:548-551.
11. Skoulidis F, Li BT, Dy GK, et al. Соторасиб для лечения рака легких с мутацией KRAS p.G12C. N Engl J Med 2021; 384: 2371-2381.
12. Dy GK, Govindan R, Velcheti V, et al. Резюме CT008: Долгосрочные результаты применения соторасиба при предварительном лечении НМРЛ с мутацией KRASp.G12C: 2-летний анализ CodeBreaK100. Исследования рака 2022; 82: CT008-CT008.
13. Johnson ML, de Langen AJ, Waterhouse DM, et al. LBA10 Соторасиб по сравнению с доцетакселом при ранее леченном немелкоклеточном раке легкого с мутацией KRAS G12C: исследование фазы III CodeBreaK 200. Анналы онкологии 2022;33:S1417-S1418.
14. Розелл Р., Карцерени Э., Жерве Р. и др. Эрлотиниб по сравнению со стандартной химиотерапией в качестве терапии первой линии для европейских пациентов с прогрессирующим немелкоклеточным раком легкого с положительным результатом мутации EGFR (EURTAC): многоцентровое открытое рандомизированное исследование фазы 3. Ланцет Онкол 2012;13:239-246.
15. Fukuoka M, Wu YL, Thongprasert S, et al. Анализы биомаркеров и окончательные результаты общей выживаемости по результатам рандомизированного открытого исследования III фазы гефитиниба по сравнению с карбоплатином/паклитакселом у клинически отобранных пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого в Азии (IPASS). Дж. Клин Онкол 2011; 29: 2866-2874.
16. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Сравнение кризотиниба с химиотерапией при прогрессирующем ALK-положительном раке легкого. N Engl J Med 2013; 368: 2385-2394.
17. Janne PA, Riely GJ, Gadgeel SM, et al. Адаграсиб при немелкоклеточном раке легкого с мутацией KRAS (G12C). N Engl J Med 2022; 387: 120-131.
18. Вайс А., Лортиоис Э., Барыс Л. и др. Открытие, доклиническая характеристика и ранняя клиническая активность JDQ443, структурно нового, мощного и селективного ковалентного перорального ингибитора KRASG12C. Рак Дисков 2022;12:1500-1517.
19. Лу С., Цзянь Х., Чжан Ю. и др. OA03.07 Безопасность и эффективность D-1553 у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с мутацией KRAS G12C: исследование фазы 1. Журнал торакальной онкологии 2022;17:S11.
20. Purkey H. Abstract ND11: Открытие GDC-6036, клинической стадии лечения KRAS G12C-положительного рака. Исследование рака 2022; 82: ND11-ND11.
21. Sacher A, Patel MR, Miller WH, Jr., et al. OA03.04 Фаза I. Исследование по оценке монотерапии GDC-6036 у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с мутацией KRAS G12C. Журнал торакальной онкологии 2022; 17: S8-S9.
22. Awad MM, Liu S, Rybkin, II, et al. Приобретенная устойчивость к ингибированию KRAS(G12C) при раке. N Engl J Med 2021; 384: 2382-2393.
23. Nichols RJ, Haderk F, Stahlhut C, et al. Циклическое циклирование нуклеотидов RAS лежит в основе зависимости от фосфатазы SHP2 мутантных BRAF-, NF1- и RAS-управляемых раков. Nat Cell Biol 2018;20:1064-1073.
24. Falchook G, Li BT, Marrone KA, et al. OA03.03 Соторасиб в комбинации с RMC-4630, ингибитором SHP2, при KRAS p. G12C-мутированном НМРЛ и других солидных опухолях. Журнал торакальной онкологии 2022;17:S8.
25. Hofmann MH, Gmachl M, Ramharter J, et al. BI-3406, мощный и селективный ингибитор взаимодействия SOS1-KRAS, эффективен при раке, вызванном KRAS, за счет комбинированного ингибирования MEK. Рак Дисков 2021; 11: 142-157.
26. Guo C, Chénard-Poirier M, Roda D, et al. Прерывистые схемы приема перорального ингибитора RAF-MEK CH5126766/VS-6766 у пациентов с RAS/RAF-мутантными солидными опухолями и множественной миеломой: одноцентровое открытое исследование фазы 1 с повышением дозы и увеличением дозы корзины. Ланцет Онкол 2020;21:1478-1488.
27. Minchom AR, Perez VS, Morton C, et al. Испытание фазы I зажима RAF/MEK VS-6766 в сочетании с эверолимусом с использованием прерывистой схемы с распространением при НМРЛ по нескольким вариантам KRAS. Журнал клинической онкологии 2022;40:9018-9018.
28. Li BT, Falchook GS, Durm GA, et al. OA03.06 CodeBreaK 100/101: Первый отчет о безопасности/эффективности соторасиба в комбинации с пембролизумабом или атезолизумабом при распространенном KRAS p. G12C НМРЛ. Журнал торакальной онкологии 2022; 17: S10-S11.
29. Мероприятие для инвесторов Amgen ESMO 2022. Доступно по ссылке https://investors.amgen.com/static-files/22a84c17-86fd-43d3-932a-189c4ec7005b. По состоянию на 21 октября 2022 г.
30. Корпоративная презентация MRTX. Доступно по адресу https://s27.q4cdn.com/140416303/files/doc_presentation/2022/09./Mirati_Corporate-Presentation_12Sept2022.pdf. 21 октября 2022 г.
31. Gutzmer R, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Атезолизумаб, вемурафениб и кобиметиниб в качестве терапии первой линии неоперабельной прогрессирующей меланомы с положительной мутацией BRAF(V600) (IMspire150): первичный анализ рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы 3. Ланцет 2020;395:1835-1844.
32.. Колтун Э.С., Райс М.А., Густафсон В.К. и др. Abstract 3597: Прямое нацеливание на мутантные раковые опухоли KRASG12X с помощью RMC-6236, первого в своем классе, RAS-селективного перорально биодоступного трехкомплексного ингибитора RASMULTI(ON). Исследования рака 2022; 82: 3597-3597.
33. Скулидис Ф., Байерс Л.А., Диао Л. и соавт. Сопутствующие геномные изменения определяют основные подмножества KRAS-мутантной аденокарциномы легкого с различной биологией, иммунными профилями и терапевтической уязвимостью. Рак Дисков 2015; 5: 860-877.
34. Wang X, Allen S, Blake JF, et al. Идентификация MRTX1133, нековалентного, сильного и селективного ингибитора KRAS (G12D). J Med Chem 2022;65:3123-3133.
35. Knox JE, Jiang J, Burnett GL, et al. Abstract 3596: RM-036, первый в своем классе биодоступный для перорального применения трехкомплексный ковалентный ингибитор KRASG12D(ON), обеспечивает выраженную противоопухолевую активность в моделях мутантных опухолей KRASG12D. Исследования рака 2022; 82: 3596-3596.
36. Бекес М., Лэнгли Д.Р., Крюс СМ. Целевые белковые разрушители PROTAC: прошлое — это пролог. Nat Rev Drug Discov 2022;21:181-200.
37. Тан Д.С., Симидзу Т., Соломон Б. и др. Резюме CT033: KontRASt-01: фаза Ib/II, исследование повышения дозы JDQ443 у пациентов (pts) с распространенным солидным опухолем с мутацией KRAS G12C.